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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autora: Abbehausen, Camilla
Título: Desenvolvimento de Compostos de Coordenação com Atividades Antibacterianas e Antitumorais, e Interações com Biomoléculas
Ano: 2014
Orientador: Prof. Dr. Pedro Paulo Corbi
Departamento: Química Inorgânica
Palavras-chave: Química bioinorgânica, Complexos metálicos, Agentes antineoplásticos, Agentes antibacterianos, Agentes anti-HIV
Resumo: Complexos de Pd(II) com L-aliina ([Pd(C6H11NO3S)2]), Ag(I) com N-acetil-L-cisteína ([Ag(C5H9NO3S)]), Ag(I) com sulfadoxina ([Ag(C12H13N4O4S)]), Au(I) com 2-mercaptotiazolina ([Au(CN)(C3H5NS2)]) e uma série de complexos trifenilfosfinoouro(I) com ligantes N-heterocíclicos ([Au(PPh3)L]) foram sintetizados e caracterizados por um conjunto de análises químicas e espectroscópicas. O complexo de Pd(II) com Laliina apresentou-se solúvel em água. A concentração inibitória minima (CIM) sobre cepas de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli apresentou valores na faixa de 125 - 500 mg mL e a atividade antitumoral sobre células HeLa apresentou IC50 de aproximadamente 20 mmol L. O DNA se mostrou um alvo provável por estudos de fluorescência com brometo de etídio. O complexo de Au(I) com 2-mercaptotiazolina apresentou atividade antitumoral expressiva contra células HCT116, A2780, HeLa e MCF7 com IC50 da ordem de 2 mmol L. O complexo ainda se mostrou seletivo, sendo o IC50 para células não tumorigênicas (3T3) de 21 mmol L. A investigação preliminar de seus mecanismos de ação demonstrou que o DNA não parece ser o alvo para estes compostos. A atividade antibacteriana foi observada em testes de difusão em disco para as cepas de E. coli, P. aeruginosa e S. aureus. Os complexos de Ag(I) com N-acetil-L-cisteina e sulfadoxina apresentaram atividades antibacterianas significativas sobre cepas Gram-positivas e Gram-negativas avaliados pelo método de difusão em disco. Complexos do tipo [Au(PPh3)L], onde L = N-heterocíclico apresentaram atividades antitumorais sobre linhagens HCT116, A2780 e MCF7 com IC50 da ordem de 2 mmol L. Não se observou variação significativa com a utilização de diferentes L no IC50, bem como no acúmulo celular. O bloqueio do ciclo celular ocorre em fase G1 e não se observou interações com o DNA por estudos in vitro. A interação destes complexos com domínios dedos de zinco (zinc fingers, ZF) Cis2His2 e Cis3His mostrou diferenças importantes na reatividade dos complexos dependendo do tipo de finger e do ligante L. Pela primeira vez, fragmentos [Au(PPh3)-apopeptídeo] de longa vida foram observados após a ejeção do zinco nestes peptídeos.
Abstract: Complexes of Pd(II) with L-alliin ([Pd(C6H11NO3S)2]), Ag(I) with N-acetyl-L-cysteine ([Ag(C5H9NO3S)]), Ag(I) with sulfadoxine ([Ag(C12H13N4O4S)]), Au(I) with 2-mercaptotiazoline ([(Au(CN)(C3H5NS2)]) and a series of complexes of triphenylphosphinegold(I) with N-heterocyclic ligands ([Au(PPh3)L]) were synthesized and characterized by a set of chemical and spectroscopic analyses. The Pd(II) complex with L-alliin is soluble in water. The minimum inhibitory concentration against S. aureus, P. Aeruginosa and E. coli strains was found in the range of 125 - 500 mg mL and the antitumor activity against HeLa cells showed an IC50 of 20 mmol L. Fluorimetric studies, using ethidium bromide as probe, showed that DNA is the probable cellular target. The Au(I) complex with 2-mercaptothiazoline presented noteworthy antitumor activity against HCT116, A2780, HeLa and MCF7 cell lines with IC50 around 2 mmol L. In addition, the complex showed selectivity, with the IC50 being 21mmol L for the non-tumorigenic cell line 3T3. The preliminary investigations of its biological mechanism showed that the DNA is not a target for this complex in the cells. The complex also showed antibacterial activity against Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. The silver complexes with N-acetyl-L-cysteine and sulfadoxine presented significant antibacterial activities against Gram-positive and Gram-negative strains. The [Au(PPh3)L] complexes, which L = N-heterocyclic, showed antitumor effects against HCT116, A2780 and MCF7 with IC50 of approximately 2 mmol L. No significant variation was observed in the IC50 and cell uptake for the diferent L. The cell cycle arrest was observed in G1 phase and no DNA interaction was detected by in vitro studies. The reactivity of these complexes with zinc fingers models Cis2His2 and Cis3His is dependent on the kind of finger and on L. The results reported here represent the first observation of long-lived fragments [Au(PPh3)-apopeptide] in the coordination sphere of these peptides after zinc ejection.
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