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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Simas, Alfredo Mayall
Título: Aplicação de Índices Derivados para o Método CNDO aos Estudos de Reatividade Química e Atividade Biológica de Drogas
Ano: 1977
Orientador: Prof. Dr. Richard Edwin Brown
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: --
Resumo: O método da molécula isolada, uma aproximação para o estudo da reatividade química, é amplamente discutido. Alguns índices como as polarizabilidades mútuas entre átomos, as superdeslocalizabilidades, etc., necessários para a aplicação deste método, que só tinham sido utilizados em cálculos de orbital molecular que consideravam apenas o sistema p, como o método de Hückel, são derivados para o formalismo CNDO/2 que inclui ambos os sistemas, p e s. Isto faz com que seja possível a aplicação do método da molécula isolada ao estudo das reatividades de compostos cujas estruturas moleculares não são planas e possuem heteroátomos. Como primeiro teste, através da análise de regressão linear, foi estudado o desempenho dos índices na correlação com as reatividades de quatro sistemas simples: hidrocarbonetos aromáticos, derivados do benzeno, derivados do áciclo benzóico e derivados da anilina; todos mono-substituídos. Grande ênfase foi dada aos significados químico e físico das correlações, sendo obtidos resultados consistentes e encorajadores. Para estes casos as superdeslocalizabilidades foram os melhores índices como um grupo. A partir daí, um modelo para a atividade biológica de drogas, consistente com o método da molécula isolada, foi proposto e aplicado ao estudo das duas séries de derivados do cloranfenicol. Na primeira é o substituinte no anel benzênico que varia, a série x, e na outra é o grupo ligado à cadeia amino acila lateral, a série R. Os resultados das regressões, devidamente analisados, para a série X indicam que não parece ocorrer a formação do radical no carbono a, mas que os efeitos eletrostáticos e que são importantes neste caso. Foi detectada também uma provável mudança de mecanismo, relacionada com fatores estéricos, dependente do tamanho dos substituintes X. Para a série R, excelentes correlações foram obtidas, sendo que o átomo do carbono do grupo R que se liga à cadeia amino acila lateral se revelou como um importante centro de interação do qual a atividade biológica depende fortemente. Acredita-se que o método da molécula isolada aplicado ao formalismo CNDO seja útil como o primeiro enfoque para o estudo da atividade biológica de drogas, tanto para prever o comportamento de compostos ainda não sintetizados, como também para fornecer informações, que traduzidas em hipóteses, poderiam vir a ser objeto de confirmações posteriores tanto teóricas quanto experimentais. O método representa uma combinação prática de técnicas teóricas e experimentais.
Abstract: The isolated-molecule method, has been used suceessfully in the study af chemical reactivity. However the indices used in this method for parameterizing the chemical reactivities have been only applied using the p electron methods, such as the simple Hückel method. New derivations and applications of these indices, in particular the polarizabilities and superdelocalizabilities, were made here for the more advanced semi-emperical methods which include both the s and p electrons. This makes possible a more credible study of nonplanar and heteropolar systems where the indices can be calculated with an all-valence electron method such as the CNDO/2 formalism. As an initial test, a study was completed for four simple systems: the aromatic hydrocarbons, the derivatives of benzene, the derivatives af benzoic acid and the derivatives of phenyl amine, alI monosubstituted. Linear regressions were completed to parametrize these reactivities in terms of the various CNDO indices, acheiving correlation of high chemical and physical significance. The superdelocalizabilities gave consistently the best results. With these initial successes, this method was applied to the study of the biological activity for two series of the chloramphenicol drugs. The first, the X-series, includes various substituents on the benzene ring while the second, the R-series, includes various substituents at the acyl amino group. These results for the X-series indicates that these substituents have little effect upon the formation of a radical at the a carbon as has been postulated but has considerable effect on the electrostatic interaction between the ring and the receptor. Also the change in the mechanism of the reaction with some substituents was implied in these results. For the R-series, excellent correlations were obtained. The carbon atom of the R-group which is directly londed to the acyl amino group plays a central role in the biological activity. It appears that the isolated molecule method as translated to the CNDO formalism should be useful for clarifying the biological activity of drugs and predicting the reactivities of new drugs. The method represents a practical combination of experimental and theoretical techniques.
Arquivo (Texto Completo): vtls000076075.pdf ( tamanho: 4,60MB )

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