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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Gaudio, Anderson Coser
Título: Estudo Teórico das Relações entre Estrutura Química e Atividade Biológica de Antagonistas do Cálcio da Classe 1,4-Diidropiridinas
Ano: 1992
Orientador: Prof. Dr. Yuji Takahata
Coorientador: Prof. Dr. Andrejus Korolkovas
Departamento: Físico-Química
Palavras-chave: --
Resumo: Fizemos um estudo teórico com o objetivo de correlacionar os aspéctos geométricos e físico-químicos, de uma série de 45 moléculas, com as respectivas atividades biológicas. Os compostos utilizados neste estudo foram os derivados da 2,6-dimetil-3,5-dicarbometoxi-4-fenil-(substituído)-1,4-diidropiridina (DHP), por substituição de diversos grupos funcionais em posições variadas do anel fenílico. Utilizamos valores quantitativos da medida da atividade biológica das DHPs publicados alhures. Primeiramente fizemos a análise conformacional das moléculas da série, onde determinamos a barreira rotacional do anel fenílico em torno do anel piridínico com o método semiempírico AM1. Usando cálculos de mecânica estatística, determinamos, para cada espécie química, o nível energético abaixo do qual existe uma população molecular de 99%. Sobrepomos cada um desses níveis às curvas de potencial e selecionamos regiões comuns de estabilidade conformacional para o ângulo torsional que une os dois anéis. A partir daí otimizamos a geometria de cada molécula com o AM 1 e calculamos diversas propriedades físico-químicas tais como potencial de ionização, afinidade eletrônica, momentos dipolares total e parciais, polarizabilidade e volume moleculares e diversos índices de fronteira. Ao correlacionarrnos as diversas propriedades com a atividade biológica através de regressão linear múltipla, várias correlações interessantes surgiram e foram utilizadas para esclarecer alguns fatores que influenciam o mecanismo de ação das DHPs. Além disso, as correlações obtidas, juntamente com a análise conformacional, foram de ajuda para que pudéssemos propor um modelo simplificado para o receptor desses fármacos.
Abstract: We have made a theoretical study whose purpose is to correlate the geometrical and physico-chemical properties of a series of 45 compounds to their biological activities. The compounds used in this study were the 2,6-dimethyl-3,5-carbomethoxy-4-(substituted)-phenyl-1,4-dihydropyridine (DHP) derivatives, where a large variety of functional groups were substituted in many positions of the phenyl ring. We used quantitative values of the DHP biological activity published elsewhere. Fistly we analysed conformation of the series of molecules and determined the AM1 rotational barrier of the phenyl ring in relation to the pyridine ring. Using some statistical mechanics calculation, we constructed conformational percentage maps that indicate the level of energy which would encompass 99% of the molecules at 37°C. We superposed each of these maps, separated in groups of five compounds according to their biological activities, and it was possible to select common conformational stability regions for the torsional angle linking the two rings. After that, we optimized the geometry of each molecule and calculated many physicochemical properties like ionization potential, electronic aftinity, total and partial dipolar moments, net atomic charges of the phenyl carbons, molecular polarizability, van der Waals volume, some frontier indices and some others. We correlated this properties to the biological activity through linear regression analysis. Many interesting correlations have emerged from the regression analysis and they were used to clarify some aspects that influence the DHP biological mechanism of action. Moreover, the obtained correlations, associated to the conformational analysis. helped us to propose a simplified model for the receptor site of this drugs.
Arquivo (Texto Completo): vtls000049043.pdf ( tamanho: 6,19MB )

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