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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autor: Dias, Luiz Carlos
Título: Diastereosseletividade 1,3 na Redução de b-Aminocetonas Acíclicas. Aplicação de Íons N-Acilimínio na Síntese de Alcalóides Piperidínicos, Quinolizidínicos e Indolizidínicos
Ano: 1993
Orientador: Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: -
Resumo: No CAPÍTULO I discutimos os fatores experimentais que controlam a diatereosseletividade 1,3 na redução de b-aminocetonas acíclicas (+/-)-1. Na redução com Zn(BH4)2, em éter/THF a 0°C, os g-aminoálcoois (+/- )-2(SYN) foram obtidos em bons excessos diastereoisoméricos, quando R= -t-C4H9, -C6H5, -i-C4H9 e -i-C3H7 e os grupos -R, -R e -R são aromáticos ou aromáticos substituídos. Nas reduções com LiEt3BH, em THF a -78°C, os g-aminoálcoois (+/-)-3(ANTI) foram obtidos em bons excessos diastereoisoméricos apenas quando os substituintes no nitrogênio e no carbono b são grupos arila ou arila substituídos. Em uma aplicação sintética do estudo anterior (CAPÍTULO II), o alcalóide piperidínico (+/-)-Sedamina 18 foi preparado em 6 etapas, a partir da d-valerolactama 101, em 69% de rendimento total (85% de excesso diastereoisomérico). A rota empregada envolveu a adição de 1-trimetil-sililóxi-1-fenil-eteno a N-terc-butóxi-carbonil-2-etóxi-piperidina (+/-)-103a, catalisada por trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (TMSOTf) ou triflato de di-n-butil boro (n-Bu2BOTf), levando à formação do cetocarbamato (+/-)-107a. Redução da 2-fenacilpiperidina (+/-)-14 (obtida por desproteção do cetocarbamato (+/-)-107a) com Zn(BH4)2 em éter/THF, a -78°C, conduziu ao g-aminoálcool (+/-)-nor-Sedamina 15. Metilação redutiva da (+/-)-nor-Sedamina (formaldeído/NaBH3CN) forneceu o alcalóide (+/-)-Sedamina 18. No CAPÍTULO III, o alcalóide quinolizidínico (+/-)-Mirtina 121 foi preparado em três etapas a partir da d-valerolactama 101, em 59% de rendimento total. A mistura bruta, obtida após a reação de condensação entre o sililenoléter 136 e o íon N-acilimínio 98, foi mantida sob agitação com solução saturada de NaHCO3 por 24 horas, conduzindo à formação majoritária do alcalóide quinolizidínico (+/-)-Mirtina 121 (produto majoritário de uma reação controlada cineticamente), em um único frasco reacional, via reação de Michael intramolecular do intermediário (+/-)-134. O alcalóide quinolizidínico (+/-)-Lasubina II 140 foi preparado em 5 etapas a partir da d-valerolactama 101, em 55% de rendimento total. A etapa chave nesta síntese foi a reação de condensação entre o sililenoléter 161 e o íon N-acilimínio 98, formado através da adição de TMSOTf ao a-etoxicarbamato (+/-)-103a. Esta condensação forneceu, em um único frasco reacional, após desproteção do nitrogênio e reação de Michael intramolecular, uma mistura das quinolizidin-2-onas (+/-)-142 e (+/-)-141 na proporção de 3:2, respectivamente, que pode ser isomerizada para o isômero (+/-)-141, termodinamicamente mais estável. Redução da quinolizidin-2-ona (+/-)-141 com LS-Selectride forneceu (+/-)-Lasubina lI, em 96% de excesso diastereoisomérico. No CAPÍTULO IV, o alcalóide (3R,5R,9R)-(-)-Indolizidina 223AB 166 foi sintetizado em 8 etapas e 8% de rendimento total a partir do ácido S-(-)-Piroglutâmico 182. Esta síntese baseia-se na reação de condensação entre o sililenoléter 190 e o íon N-acilimínio 189, fornecendo as indolizidonas (-)-204 e (-)-205, na proporção de 1,5: 1, respectivamente. Após purifificação por coluna cromatográfica, a tosil-hidrazona correspondente à indolizidinona (-)-204 foi reduzida com NaBH4 em EtOH, sob refluxo, fornecendo o alcalóide (3R,5S,9R)-(-)-Indolizidina 171 em 22% de rendimento total. Analogamente, (-)-205 foi transformado no alcalóide (3R,5R,9R)-(-)-Indolizidina 223AB 166, espectroscopicamente idêntico (H e C-RMN) ao produto natural. Esta sequência de reações: adição a íon N-acilimínio / descarboxilação / adição de Michael é uma rota bastante prática e eficiente para a obtenção de sistemas quinolizidínicos e indolizidínicos, sendo potencialmente útil para aplicação na síntese de outros alcalóides biologicamente ativos.
Abstract: Chapter I describes our studies on the experimental features that control the 1,3-diastereoselectivity in the reduction of acyclic b-amino-ketones (+/-)-1. The reduction with Zn(BH4)2 in ether/THF, at 0°C, yielded the syn-g-amino-alcohols (+/-)-2 in good diastereoisomeric excess when R= t-C4H9, C6H5, i-C4H9 and i-C3H7, and R, R e R = aryl. When LiEt3BH in THF, at -78°C, was employed the anti-g-amino-alcohols (+/-)-3 were obtained in good diastereoisomeric excess only when R, R e R were aryl groups. The synthesis of the piperidine alkaloid (+/-)-Sedamine 18 illustrates a synthetic application of those studies: (+/-)-18 was prepared in 6 steps from the d-valerolactam 101 in 69% total yield and 85% of diastereoisomeric excess (Chapter II). The route employed involved the addition of the 1-trimethylsilyloxy-1-phenylethene to N-tert-butoxy-carbonyl-2-ethoxy piperidine (+/-)-103a, catalyzed by TMSOTf or n-Bu2BOTf, and yielded the ketocarbamate (+/-)-107a, in 96% yield. Trifluoroacetic acid treatment of (+/-)-107a afforded the corresponding secondary b-amino-ketone (+/-)-14, which was immediately reduced with Zn(BH4)2 to give (+/-)-nor-Sedamine 15. (+/-)-Sedamine 18 was then prepared by reductive methylation of (+/-)-nor-Sedamine 15 using the formaldehyde/NaBH3CN protocol. Chapter III describes the total synthesis of the quinolizidine aIkaloids (+/-)-Mirtine 121 and (+/-)-Lasubine II 140. (+/-)-Mirtine 121 was obtained in 3 steps and 59% total yield by the TMSOTf catalyzed addition of silylenolether 136 to N-acyliminium 98, followed by nitrogen deprotection. (+/-)-Lasubine II 140 was prepared in 5 steps and 55% yield from d-valerolactam 101. The key step was the condensation reaction between silylenolether 161 and N-acyliminium 98, promoted by TMSOTf. This one-pot reaction, after deprotection of the nitrogen and intramolecular Michael addition, afforded a mixture of quinolizidin-2-ones (+/-)-142 and (+/-)-141, in 90 % yield (3:2 ratio, respectively) which was converted to the thermodinamically more stable isomer (+/-)-141. Reduction with LS-Selectride yielded (+/-)-Lasubine II 140 (96% diastereoisomeric excess). The alkaloid (3R, 5R, 9R)-(-)-Indolizidine 223AB 166 was prepared in 8 steps and 8% yield from S-(-)-pyroglutamic acid 182 (Chapter IV). The synthesis was based on the condensation of the sylilenolether 190 with N-acyliminiun ion, 189, yielding indolizidinones (-)-204 and (-)-205, in 73% yield and a 1.5:1.0 ratio, respectively. After purification by column cbromatography, indolizidinone (-)-204 was converted to (3R,5S,9R)-indolizidine (-)-171, in 22% yield, via its corresponding tosylhydrazone. Analogously, (-)-205 was transformed into (3R,5R,9R)-indolizidine 223AB (-)-166, spectroscopically (H- and C-NMR) identical to the natural product. The reaction sequence described (addition to N-acyliminium ion, decarboxilation and Michael addition) constitutes a vety practical and efficient route to the quinolizidine and indolizidine ring systems and it is potentially useful in the synthesis of other biologically active alkaloids.
Arquivo (Texto Completo): vtls000069942.pdf ( tamanho: 10,8MB )

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