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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Carpes, Marcos José Souza
Título: Síntese de Análogos Conformacionalmente Restringidos do Ácido Aspártico e Glutâmico
Ano: 1996
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Enecarcamatos, Ácido aspártico, Ácido glutâmico
Resumo: Ácido aspártico e ácido glutâmico são a-aminoácidos que apresentam pronunciadas propriedades biológicas dentre as quais atividade neuroexcitatória. Esta atividade é influenciada principalmente por restrições conformacionais que podem alterar a seletividade e afinidade destes aminoácidos por seus receptores celulares. A síntese de a-aminoácidos conformacionalmente restringidos ganhou considerável interesse nos anos recentes devido a sua utilização como ferramenta experimental no entendimento dos processos moleculares que ocorrem no sistema nervoso central. A funcionalização da dupla ligação do enecarbamato endocíclico 35 proporcionou, de forma eficiente, a síntese dos análogos conformacionalmente restringidos do ácido aspártico 32, ácido glutâmico 33 e do b-aminoácido 34. Esta metodologia utilizou como etapa chave uma reação de cicloadição do tipo [2+2] entre o enecarbamato 35 e um ceteno. Dicloroceteno foi usado na preparação de 32 e 33. Clorometilceteno, por outro lado, na preparação de 34. Os cicloadutos a,a-diclorociclobutanona 36 e a,a-clorometilciclobutanona 42 foram transformados regiosseletivamente ao enolacetato 37 e 43 respectivamente, através do tratamento com dimetilcuprato de lítio ou n-butilítio seguido de anidrido acético. O enolacetato 37 e 43 sofreram clivagem oxidativa com ozônio ou RuVIII, levando aos respectivos ésteres 38 e 34, após tratamento com diazometano. A isomerização em C-2 do diéster 38 e a remoção dos grupos de proteção forneceram seletivamente os aminoácidos cis e trans-2,3-dicarboxi pirrolidina 32. A cicloexpansão regiosseletiva da a,a-diclorociclobutanona 36 com diazometano forneceu a a,a-diclorociclopentanona 39, que foi transformada no enolacetato 40 mediante tratamento com dimetilcuprato de lítio e anidrido acético. O enolacetato 40 sofreu dicarboxilação oxidativa na presença de ozônio que após esterificação com diazometano levou ao diéster 41. A remoção do grupo de proteção benziloxicarbonil de 41, através de hidrogenólise, e posterior hidrólise ácida, forneceu a cis-2-carboxi-3-carboximetil-pirrolidina 33. A hidrólise alcalina, por outro lado, forneceu uma mistura de cis e trans-33 (o Esquema Geral fornece uma visão global do trabalho apresentado).
Abstract: Aspartic and glutamic acids are a-aminoacids which show pronounced biological properties like neuroexcitatory activity, for instance. This activity is influenced by conformational restriction, which can modify the selectivity and affinity of these aminoacids to their cell receptors. The synthesis of a-aminoacids conformationally restricted has received special attention in recent years due to their importance in the understanding of molecular processes that take place in the central nervous system. ln this sense, the conformationally restricted aspartic acid 32, glutamic acid 33, and b-aminoacid 34 were obtained, in an efficient manner, starting from enecarbamate 35. ln this methodology, a [2+2] cycloaddition between enecarbamate 35 and a ketene was used as the key step. Thus, dicloroketene was used in the preparation of 32 and 33. Chloromethylketene, on the other hand, was used to obtain 34. The cycloadducts a,a-dichlorocyclobutanone 36 and a-chloro-a-methyl-cyclobutanone 42 were regioselectively transformed into enolacetates 37 and 43, by treatment with lithium dimethylcuprate or n-buthyllithium, followed by addition of acetic anhydride. Oxidative cleavage of 37 and 43 by ozone or Ru VIII, followed by addition of diazomethane, gave the respectives esters 38 and 34. Isomerization at C-2 in 38 gave selectively, after deprotection, cis and trans 2,3-dicarboxypyrrolidine 32. Regioselective cycloexpansion of 36 with diazomethane gave the a,a-dichlorocyclopentanone 39. This latter compound was treated with lithium dimethylcuprate and acetic anhydride to give enolacetate 40. ln the presence of ozone, 40 was cleaved generating a dicarboxylic acid, which after esterification, gave diester 41. Hydrogenolysis of 41 followed by acidic hydrolysis gave cis-2-carboxy-3-carboxymethylpyrrolidine 33. The basic hydrolysis, on the other hand, gave a mixture of cis and trans-33.
Arquivo (Texto Completo): vtls000111454.pdf ( tamanho: 2,38MB )

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