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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autor: Gaudio, Anderson Coser
Título: Relações entre Estrutura Química e Atividade Biológica de Inibidores da Timidina-Cinase do Vírus Herpes Simples
Ano: 1998
Orientador: Prof. Dr. Yiji Takahata
Departamento: Físico-Química
Palavras-chave: Modelagem molecular, Modo de ligação, Análise conformacional
Resumo: Investigou-se a atividade inibitória dos derivados da N-fenilguanina (PHG), substituídos nas posições meta e para do anel fenila, sobre a enzima timidina-cinase do vírus herpes simples dos tipos 1 e 2 (HSV1 TK e HSV2 TK, respectivamente). A investigação foi precedida por análise conformacional das PHG, que revelou a existência de quatro conformações estáveis, C1, C2, C3 e C4, que são definidas pelos valores dos ângulos torsionais entre os anéis guanina e fenila. Utilizaram-se a estrutura tridimensional de HSV1 TK em complexo com 2'-deoxitimidina e ganciclovir, determinada experimentalmente por cristalografia de raios-X, e o modelo tridimensional de HSV2 TK, construído a partir de HSV1 TK, para determinar o modo de ligação das PHG no sítio ativo de HSV TK. O estudo indicou ser C3 a conformação bioativa. O estudo das relações entre estrutura química e atividade biológica indicou a influência de efeito estérico sobre a atividade inibitória dos derivados meta das PHG sobre HSV2 TK. A atividade dos derivados meta sobre HSV1 TK não é influenciada por fatores estéricos. O modo de ligação proposto indicou que o resíduo de aminoácido Leu 97 de HSV2 TK é o responsável pela queda de atividade dos derivados meta-substituídos sobre HSV2 TK. A presença do resíduo Ile 97 em HSV1 TK faz com que o efeito estérico não seja observado.
Abstract: The inhibitory activity of the N-phenylguanine (PHG) derivatives, substituted on meta and para positions of phenyl ring, against herpes simplex virus of type 1 and 2 thymidine kinases (HSV1 TK and HSV2 TK, respectively) has been investigated. The investigation was preceded by a conformational analysis of PHG derivatives, that revealed the existence of four stable conformations, C1, C2, C3 and C4, defined by specific torsion angle values between the guanine and phenyl rings. The three-dimensional structure of HSV1 TK, in complex with 2'-deoxythymidine and ganciclovir, deterrnined by X-ray crystallography, and a three-dimensional model of HSV2 TK, built from HSV1 TK as template, have been used to determine the binding mode of the PHG derivatives in the HSV1 TK active site. The results indicated C3 as the bioactive conformation. The quantitative structure-activity relationship study indicated that the inhibitory activity of meta derivatives on HSV2 TK is influenced by a steric effect. The activity of the meta PHG derivatives on HSV1 TK seems not to be influenced by such effect. The proposed binding mode indicated that the aminoacid residue Leu 97 of HSV2 TK is the cause of the decrease in the inhibitory activity of the meta derivatives on HSV2 TK. The presence of Ile 97 in the same position of HSV1 TK makes the steric effect not to be observable.
Arquivo (Texto Completo): vtls000133645.pdf ( tamanho: 6,87MB )

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