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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autora: Zoch, Alana Neto
Título: Inibidores de Renina: Exploração de Rotas Sintéticas Estereocontroladas para Resíduos Hidroxietilênicos a Partir de Carboidratos
Ano: 1998
Orientadora: Profa. Dra. Lucia Helena Brito Baptistella
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Síntese, Anti-hipertensivos, Açúcares
Resumo: No intuito de obter fragmentos que são importantes em fármacos com atividade inibidora da renina, traçamos como meta estudar rotas estereocontroladas, a partir de carboidratos, para a obtenção de mímicos de dipeptídeos (-NHCH(R)yCH(R)CO-) contendo o resíduo isóstero hidroxietilênico y[CH(OH)CH2]. O carboidrato selecionado foi a D-glucose, utilizada nas formas piranosídicas e furanosídicas. Rotas utilizando derivados piranosídicos não nos conduziram a resultados promissores em relação aos nossos propósitos. Pudemos, nesses estudos, desenvolver uma excelente metodologia para a preparação de carboidratos 2,3-insaturados a partir de dióis vicinais, utilizando energia de microondas, no entanto esta rota não teve continuidade (rota 1). Tentativas de se alquilar a posição C2 dos carboidratos por abertura de epóxidos com reagentes organometálicos (rota 2) não nos levaram a resultados satisfatórios. Por outro lado, rotas utilizando derivados furanosídicos nos permitiram a obtenção do fragmento H2NCH(R)yCH- (rotas 3a e 3b). A sequência que nos possibilitou a construção desta unidade de uma maneira mais prática foi a que empregou uma reação de adição 1,2 de alquillítios sobre derivados hidrazona. Em continuidade, visando a introdução de um segundo fragmento alquil nas moléculas (em posição C2 dos carboidratos), desenvolvemos estudos e sintetizamos intermediários devidamente funcionalizados para exploração de metodologias como a alquilação de vinil sulfóxidos b-litiados ou o uso de enóis obtidos da abertura de 1,2-acetais com bases fortes.
Abstract: Envisaging the preparation of precursors for renin inhibitors possessing hydroxyethylene dipeptide isostere residues [-NHCH(R)yCH(R)CO-, where y = -CH(OH)CH2], synthetic studies were developed starting from carbohydrates. The sugar selected to start these stereocontrolled routes was D-glucose, on it pyranoid and furanoid cyclic forms. The synthetic sequences using pyranose derivatives did not provide good results. The essays for the opening of epoxides at C-2 with organometallic reagents were not successful (route 2), but, on the other hand, our studies on route 1 permitted the development of an excellent methodology for the preparation of 2,3-unsaturated carbohydrates from vicinal diols using microwave energy. The synthetic routes using furanose derivatives allowed the preparation of the fragment [-HNCH(R1)yCH-] (routes 3a and 3b). In this case, better results were obtained via nucleophilic 1,2-addition of alkyllithiums on hydrazone intermediates. Finally, envisaging the introduction of a second alkyl fragment on this residues (on the carbohydrate C-2 position), properly functionalized intermediates were prepared. Some methodologies for these alkylations were explored, as the use of b-lithium vinyl sulfoxides and the trapping of enol intermediates produced by the opening of 1,2-acetals with strong bases.
Arquivo (Texto Completo): vtls000186835.pdf ( tamanho: 4,75MB )

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