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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autor: Souto, Carlos Roberto Oliveira
Título: Síntese Total e Enantiosseletiva da Aglicona do Antibiótico (+)-10-Desoximetimicina
Ano: 1998
Orientador: Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Macrolactona, Acoplamento nozaky-hiyama, Desoximetinolídeo
Resumo: Este trabalho descreve a síntese total e enantiosseletiva da 10-Desoximetinolídeo, aglicona do antibiótico 10-Desoximetimicina, um macrolídeo poli oxigenado de 12 membros, através da preparação de dois fragmentos principais os quais foram esterificados e o éster obtido foi submetido a macrociclização através da reação de Nozaki-Hiyama. Estudos para utilização da olefinação de Horner- Wadsworth-Emmons para a macrociclização também foram realizados. O fragmento C1-C7 (+)-152a, equivalente sintético da lactona de Prelog-Djerassi (112a), foi preparado por uma sequência composta de reação aldólica com enolato de boro e um aldeído b-O-tosilado, seguido da alquilação intramolecular do derivado tosilado (-)-308, (esquema 61). A preparação de um cetofosfonato a partir de (+)-152a através da reação com o ânion de lítio do dietilfosfonato de metila não foi possível embora o tenha sido em estudos com a d-lactona modelo 323 (esquema 66 e 67). O fragmento C8-C13 (+)-346 foi também preparado via reação aldólica enantiosseletiva seguido da homologação do aldeído correspondente ao iodeto vinílico 346 através da reação de Takai (esquema 81). A lactona (+)-152a foi então transformada ao ácido carboxílico (-)-339 numa sequência de redução, proteção das hidroxilas e oxidação (esquema 80). O ácido resultante (-)-339 foi esterificado com o fragmento C8-C13 (+)-346. A desproteção da hidroxila primária do éster (+)- 362 e posterior oxidação forneceu o aldeído 367 que foi submetido ao acoplamento intramolecular através da reação de Nozaki-Hiyama. A macrolactona de 12 membros 381 foi obtida em 74% de rendimento na forma de uma mistura de epímeros em C7. Posterior oxidação do álcool alílico e desproteção da hidroxila secundária em C3 forneceu o macrolídeo (+)-2c (esquema 98), espectroscopicamente idêntico (RMN-H e -C) ao descrito em literatura por Cane e colaboradores para a aglicona da 10-desoximetimicina. A síntese do (+)-10-Desoximetinolídeo 2c foi alcançada em 19 etapas e 9,5% de rendimento total em sua rota mais longa a partir do (S)-3-hidroxi-2-metil propionato de metila.
Abstract: This work describes the enantioselective total synthesis of (+)-10-Deoxymethynolide (2c), the aglycon of the 12-membered macrolide antibiotic 10-Deoxymethymycin, through the esterification of the C1-C7 and C8-C13 fragments ((-)-339 and (+)-346, respectively) and macrocyclization of the corresponding vinylic iodide-aldehyde via an intramolecular Nozaki- Hiyama reaction. Studies aiming the use of the Horner- Wadsworth-Emmons reaction to accomplish the macrocyclization were also undertaken. The C1-C7 fragment (+)-152a was prepared by an unprecedented aldol reaction of the boron enolate from (R)-4-benzyl-3-propionyl-2-oxazolidinone and a b-O-tosyl aldehyde, followed by an intramolecular alkylation which afforded (+)-152a a synthetic equivalent of the Prelog-Djerassi lactonic acid (112a) (Scheme 61). Lactone (+)-152a was then transformed to the corresponding carboxilic acid (-)-339, after LiAlH4 reduction, 1,3-diol protection, reductive openning and Jones oxidation (Scheme 80). The C8-C13 fragment (+)-346 was also assembled by an enantioseletive aldol reaction followed by iodoolefination of the corresponding aldehyde under Takai's conditions (Scheme 81). The carboxylic acid (-)-339 was esterified with vinilic iodide (+)-346 using Yamaguchi protocol. Deprotection of the primary alcohol in (+)-362, followed by Dess-Martin oxidation afforded vinylic iodide-aldehyde 367 which was submitted to the planned macrocyclization mediated by CrCl2/ NiCl2 to afford the corrresponding 12-membered macrolactone in 74% yield as a 1:1 mixture of epimeric alcohol at C7. Oxidation of the these allylic alcohols and deprotection of the secondary alcohol afforded macrolide (+)-2c (Scheme 98). The convergent total synthesis of the (+)-10-Deoxymethynolide (2c) was therefore accomplished in 19 steps and 9,5% yield considering its longest route, starting from the (S)-3-hydroxy-2-methyl methylpropionate.
Arquivo (Texto Completo): vtls000188317.pdf ( tamanho: 5,70MB )

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