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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Meira, Paulo Roberto Rodrigues
Título: Adição de Alilsilanos à Aldeídos Derivados de a-Aminoácidos Quirais
Ano: 1999
Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Álcoois homoalílicos, Dupla-diastereodiferenciação, Análogos de peptídeos
Resumo: O esqueleto hidróxi amida D, onde a ligação peptídica da sequência C foi trocada por um grupo CH(OH)CH2, é a unidade básica de potentes inibidores da HIV-1 protease. A metodologia descrita neste trabalho é útil para a preparação de moléculas do tipo E contendo um substituinte chiral (Grupo R1) na posição 4 e consiste no primeiro passo para a obtenção de moléculas do tipo D. Adição de alilsilano quiral a N-Boc-a-Aminoaldeídos na presença de SnCl4 em CH2Cl2 a -78 °C fornece álcoois homoalílicos com estereoquímica relativa 1,2-syn, que são intermediários em potencial para a síntese de peptídeos hidróxi-etileno isósteros. A diastereosseletividade depende da configuração absoluta dos aldeídos, com os (R)-a-aminoaldeídos (relação matched/adição anti-Felkin) conduzindo a seletividades maiores que o seu respectivo enantiômero (relação mismatched/adição Felkin). Com o objetivo de checar a seletividade facial dos (R)-N-Boc-a-Aminoaldeídos 6, nós investigamos a reação destes com aliltrimetilsilano comercial na presença de SnCl4 em 4 condições diferentes. Em todos os casos o produto majoritário resulta de uma reação controlada por quelação fornecendo o isômero 1,2-syn, mostrando que os (R)-a-aminoaldeídos 6 tem preferência por ataque anti-Felkin (face Re). Aumento do volume do grupo R conduz a melhores seletividades. Nas mesmas 4 condições, o alilsilano quiral 7 reagiu com (R)-a-aminoaldeídos 6 para fornecer uma mistura de diastereoisômeros 1,2-syn e 1,2-anti com boa seletividade favorecendo o isômero 1,2-syn com adição anti-Felkin e ataque na face Re do aldeído. Como resultados de trabalhos anteriores mostraram que o alilsilano quiral 7 tem preferência por ataque a face Re do aldeído, este é um exemplo de uma reação matched. Nas mesmas condições descritas anteriormente, o alilsilano quiral 7 reagiu com os enantiômeros dos aldeídos 6 para fornecer uma mistura de produtos 1,2-syn e 1,2-anti com nenhuma seletividade. Os (S)-a-aminoaldeídos apresentam preferência para ataque na face Si e como o alilsilano quiral 7 prefere adição pela face Re, estes resultados são consistentes com uma reação mismatched. A estereoquímica relativa 1,2-syn em todos os exemplos foi determinada através de análise espectroscópica das oxazolidinas trans (após irradiação dos hidrogênios adjacentes a Ha e Hb). As constantes de acoplamento observadas (J = 2.3 Hz) indicam que os hidrogênios Ha e Hb estão em faces opostas do anel heterocíclico, e a oxazolidina é derivada de um produto com a relação 1,2-syn. A estereosseletividade destas reações de adição do alilsilano quiral a a-aminoaldeídos é consistente com um mecanismo envolvendo transmetalação dos alilsilanos com SnCl4 para levar a um intermediário aliltricloroestanho que é estabilizado por interação estanho-oxigênio. Este intermediário reage com os aldeídos via um estado de transição de seis membros do tipo cadeira em que o aldeído aproxima-se do complexo pelo lado oposto ao grupo metil. A participação de aliltricloroestananas intermediárias foi provada por estudos de RMN-H, C e Sn. O alilsilano quiral 7 reagiu com SnCl4 em um tubo de ressonância, e forneceu a aliltricloroestanans intermediária através de um processo de transmetalação. Estes exemplos mostram que a seletividade facial p é dependente da configuração absoluta dos N-Boc-a-aminoaldeídos e que o centro estereogênico no alilsilano quiral 7 não é o único responsável pela diastereosseletividade observada.
Abstract: The hydroxy amide framework D, where the peptidic linkage of the sequence C is replaced by a CH(OH)CH2 group, resulted as the core unit of potent inhibitors of HIV-1 protease. The present methodology is useful for the preparation of molecules of type E carrying chiral substituent (R1 group) in position 4 and consists as the first step in the preparation of molecules of type D. Addition of a chiral allylsilane to chiral N-Boc-a-Aminoaldehydes in the presence of SnCl4 in CH2Cl2 at -78 °C affords 1,2-syn homoallylic alcohols, potential intermediates for the synthesis of hydroxyethylene peptide isosteres. The diastereoselectivity depends on the aldehyde absolute configuration, with (R)-a-aminoaldehydes (matched case/anti-Felkin addition) exhibiting higher stereoselectivity than their enantiomers (mismatched case/Felkin addition). In order to check the facial selectivity of the (R)-N-Boc-a-aminoaldehydes 6, we reacted them with commercial allytrimethylsilane in the presence of SnCl4 under 4 different conditions.In all cases, the major product results from a chelation controlled reaction that mainly gives the 1,2-syn isomer, showing that the (R)-a-aminoaldehydes 6 have a preference for anti-Felkin addition (Re face attack). Increased steric bulk of the R group gives better diastereoselection. Under these 4 conditions chiral allylsilane 7 reacted with (R)-a-aminoaldehydes 6 to give a mixture of 1,2-syn and 1,2-anti-diastereomers with useful diastereoselectivities, favoring the 1,2-syn-isomer with anti-Felkin addition and aldehyde Re face attack. As we know from a previous work that the chiral cllylsilane 7 has a preference for Re face approach, this is an example of a matched reaction. Under the same conditions described above, chiral allylsilane 7 reacted with the enantiomers of aldehydes 6 to give a mixture of 1,2-syn and 1,2-anti products with essentially no selectivity. The (S)-a-aminoaldehydes should have a preference for Si face attack and as the chiral allylsilane 7 prefers to add to the Re face, these results are consistent with a mismatched reaction. The 1,2-syn relative stereochemistry in all the examples was ascertained by spectroscopic analysis of the corresponding trans oxazolidines (upon irradiation of the hydrogens adjacent to Ha and Hb). Observed average coupling constants (J = 2.3 Hz) indicate that protons Ha and Hb are on opposite faces of the heterocyclic ring, and therefore the oxazolidine is derived from a 1,2-syn adduct. The stereoselectivity of the tin(IV)chloride promoted reactions of allylsilanes with aldehydes is consistent with a mechanism involving transmetallation of the allylsilanes to give an intermediate allyltin trichloride which is stabilized by tin-oxygen interaction, and which then reacts with the aldehyde via a chair-like six membered ring transition state in which the aldehyde approaches the complex from the opposite side to the methyl group. The intermediacy of an allyltrichlorostannane has been proved by a H-, C- and Sn-NMR study. Chiral allylsilane 7 reacted with SnCl4 in a NMR tube, and cleanly afforded the corresponding allyltrichlorostannane via a transmetallation process.The examples have shown that the levels of p-facial selection are dependent on the absolute stereochemistry of the N-Boc-a-aminoaldehydes and that the stereocenter in chiral allylsilane 7 is not the only responsible for the observed diastereoselection.
Arquivo (Texto Completo): vtls000189639.pdf ( tamanho: 3,57MB )

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