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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Mancilha, Moacir de
Título: Estudo Sintético da Unidade N-Terminal do Resíduo Aminoácido de Nikkomicinas
Ano: 1999
Orientador: Prof. Dr. José Augusto R. Rodrigues
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Nikkomicinas, a-metilenação de cetonas, Biorreduções
Resumo: Foram estudados diversos métodos visando a obtenção do resíduo amino ácido N-terminal de nikkomicinas, as quais possuem importantes propriedades farmacêuticas além de apresentar atividades como fungicida, inseticida e acaricida. As nikkomicinas pertencem a um grupo de antibióticos di- e tripeptídeos e sua estrutura geral apresenta: (i) uma parte nucleosídea e (ii) uma parte que consiste no resíduo amino ácido N-terminal que possui 3 centros estereogênicos consecutivos e compreende um elegante alvo sintético. No primeiro passo obteve-se o ácido benzoilpropiônico, através de acilação de Friedel-Crafts do benzeno, com 81% de rendimento. Com o ácido benzoilpropiônico foram estudados 3 métodos para introdução do grupo a-metileno à cetona. Os melhores resultados foram encontrados com a utilização de morfolina e formaldeído em meio aquoso. Por esta metodologia foi obtido a acrilofenona correspondente com 91% de rendimento. A acrilofenona foi submetida a reduções microbiológicas com Saccharomyces cerevisiae, fungos ou bactérias. Esperava-se a biorredução da carbonila e da ligação dupla carbono-carbono com o mesmo microorganismo, o que não foi encontrado devido a efeitos eletrônicos e estéricos. Nas condições empregadas obteve-se a biorredução apenas da ligação dupla carbono-carbono. O melhor resultado foi obtido com a utilização do Saccharomyces cerevisiae que forneceu a cetona saturada com 65% de rendimento, porém com baixa enantiosseletividade ( 12% ee ). Alternativamente, estudou-se a redução estereosseletiva da carbonila com complexo de rutênio com ligante quiral, no entanto não se obteve resultados satisfatórios. A partir da cetona saturada estudou-se a redução da carbonila com hidretos de boro em várias condições. O melhor resultado foi obtido com boroidreto de tetrabutilamônio produzindo os álcoois saturados syn e anti em uma proporção de 7:93 (syn:anti) com rendimento de 80%. Como a estereoquímica do resíduo aminoácido N-terminal de nikkomicinas é anti, a conclusão da síntese pretendida pode ser conduzida através de um processo de azidação eletrofílica, o qual está bem documentado na literatura.
Abstract: In this work we studied the synthesis of the N-terminal aminoacid residue of nikkomycins, which play important pharmaceutical properties and also present fungicidal, insecticidal and acaricidal activities. The nikkomycins belongs to a group of di- and tri-peptidics antibiotics presenting in their structures a nucleosidic moiety and a N-terminal aminoacid moiety containing three consecutive stereogenic centers that is an atractive synthetic target. In the first step, a Friedel-Crafts acylation of benzene was performed to produce benzoyl propionic acid in 81% of yield. With this acid in hand, we investigated three methods for introducing a methylene group to the a-position of the ketone function. The best results were achieved by using morpholine and formaldehyde in aqueous medium that fumished the corresponding acrylophenone in 91% of yield. This acrylophenone was submitted to microbiological reductions with Saccharomyces cerevisiae, fungi and bacterias. We expected that the bioreduction of both the carbonyl group and the carbon-carbon double bond could be carried out by the same microorganism, however, this was not observed due to electronic and steric effects. Only the bioreduction of the carbon-carbon double bond to produce the corresponding satured ketone was verifield in 65% of yield with the employed conditions. Besides the bioreductions, asymmetric hydrogenations of that acrylophenones assisted by ruthenium- BINAP complexes were investigated, but the results were not satisfactory. The reductions of the carbonyl group of the saturated ketone was carried out using boron hydrides in diverses conditions. The best results was achieved by using tetrabutylammonium borohydride, wich furnished the respective lactone in 80% of yield and diastereoisomeric ratio of 93:7 (in favour to the anti isomer). To conclude the synthesis of the aminoacid moiety, na electrophilic azidation methodology, that is widely reported in the literature, can be employed.
Arquivo (Texto Completo): vtls000195851.pdf ( tamanho: 3,42MB )

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