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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Valle, Marcelo Siqueira
Título: Obtenção de um Anel Azepínico a Partir do D-Glucitol
Ano: 2000
Orientadora: Prof. Dr. Raquel Marques Braga
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Iminoaçúcares, Glicosidases, Azepanos
Resumo: Nos últimos anos têm sido crescente o interesse de se investigar novas rotas sintéticas para a obtenção de várias classes de alcalóides com atividade biológica pronunciada. Como exemplo, muitas piperidinas e pirrolidinas poliidroxiladas inibidoras de glicosidases (também conhecidas como iminoaçúcares), são usadas no tratamento de diabetes e outras desordens metabólicas; aplicadas no bloqueamento de infecções microbiais, metástases e como agentes anti-virais, em particular contra o vírus da imuno-deficiência humana (HIV). Devido a grande potencialidade terapêutica deste compostos, propomos a obtenção de uma aminopiperidina (11) e de um biciclo (12), análogas à 1-desoxinojirimicina (6) e à castanospermina (8), substâncias inibidoras de enzimas glicoprocessantes (Esquema i). Iniciamos a nossa seqüência sintética a partir do D-glucitol (3). Este alditol é um material de partida atraente pois é comercialmente acessível e possui os centros assimétricos definidos para as nossas finalidades sintéticas. Através de reações de proteção, desproteção seletiva e substituição nucleofílica acessamos a diazida (18), intermediário-chave para a obtenção do composto-alvo (19). A etapa crucial, que consiste na reação da diazida (18) com trifenilfosfina, envolve a formação de vários intermediários: redução do grupo azido ao iminofosforano (18a); formação de aziridina (18b) e ciclização intramolecular (18c). Na ciclização, a amina formada em C-1 pode atacar os carbonos C-5 ou C-6, levando a estruturas cíclicas de seis membros, composto (19), e/ou sete membros, composto (66). Ao final desta reação, isolou-se uma substância (29%), que foi submetida a análises espectroscópicas (IV, RMN-H, RMN-C, DEPT, gCOSY, HSQC e NOE diferencial) e espectrométrica (EM por inserção direta). Após a análise dos dados obtidos, pôde-se elucidar inequivocamente sua estrutura, onde se verificou tratar-se de um anel azepínico (66). Com este produto obtido, verificou-se que o ataque nucleofílico, indicado em (18c), realizou-se ao C-6, não obtendo desta forma a piperidina desejada. Azepanos poliidroxilados, contudo têm demonstrado atividade biológica atuando como inibidores de glicosidades.
Abstract: In the last years the interest in investigating other synthetic pathways to obtain a lot of classes of alkaloids with pronounced biologic activity has been growing. For example, there are many polyhydroxylated pyperidines and pyrrolidines inhibitors of glycosidases (also know as iminosugars). They are used in treatment of diabetes and other metabolic diseases, they are applied in obstruct microbial infection, metastasis and antiviral agents, in particular against the humam-imunodeficient virus (HIV). Due to the large therapeutic potential of these compounds, we propose to obtain amine-pyperidine (11) and bicyclic (12), analogues of the 1-deoxynojirimycine (6) and the castanospermine (8), that are substances inhibitors of enzymes glycoprocessing (Scheme i). We started our synthetic sequence from the D--glucitol (3). This alditol is an interesting starting material because it is accessible commercially and has the assymmetric centers defined to our synthetic objectives. Through reactions of protection, selective desproctetion and nucleofilic substitution we accessed the diazida (18), key-intermediate to obtain the target-compound (19). The crucial step, that consists in the reaction of diazide (18) with triphenilphosphine, involves the formation of three intermediaries: reduction of azide group to iminophosphorane (18a), formation of aziridine (18b) and intramolecular cyclization (18c). In the cyclization the amine formed in the carbon C-1 can attack the C-5 or C-6 carbons, taking to structures cyclics of six members, compound (19) and/or seven members, compound (66). At the end of this reaction, the substance that was isolated (29%) was submitted to spectroscopycs (IR, H-NMR, C-NMR, DEPT, gCOSY, HSQC and NOE diferencial) and spectrometric analysis (EM for direct insertion). With de data that were obtained it was possible to elucidate inequivocally its structure, where it was verified the presence of an azepinic ring (66). With this product, it was verified that the nucleofilic attack, indicated in (18c), took place in C-6, by this way the desire pyperidine was not obtained. Polydroxyladed azepanes, however, has been demonstrated biologic activity acting as inhibitors of glycosidases.
Arquivo (Texto Completo): vtls000212388.pdf ( tamanho: 5,09MB )

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