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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autora: Lima, Mary Anne Sousa
Título: Enecarbamatos Endocíclicos Enantiomericamente Puros em Síntese Orgânica Assimétrica. Estudos Visando a Síntese Enantiosseletiva de Análogos da (-)-Detoxinina e de Aminoácidos Derivados da 4-Hidroxi-Prolina Benzilados em C5
Ano: 1999
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Enecarbamatos endocíclicos, Detoxinina, 4-Hidróxiprolinas
Resumo: Depsipeptídeos são compostos que apresentam pronunciada e variada atividade farmacológica. O complexo detoxina é um exemplo representativo desta classe de compostos devido à sua atividade desintoxicante diante do antibiótico blasticidina. O núcleo estrutural dos depsipeptídeos do complexo detoxina é um b-hidroxi-g-aminoácido, contendo uma unidade 3-hidroxi-pirrolidina e três centros estereogênicos, denominado (-)-detoxinina 14. A primeira parte deste trabalho está relacionada com os estudos visando a síntese de um análogo da (-)-detoxinina 14, a 5-carbometoxi-detoxinina 80. Tais estudos iniciaram-se com a síntese do enecarbamato endocíclico quiral 98 a partir da L-prolina 81, o qual foi obtido em 5 etapas e com um rendimento global de 42%. A utilização deste enecarbamato quiral 98 proporcionou, de forma eficiente, a obtenção do diol 100, um potencial intermediário potencial para a síntese da 5-carbometoxi-detoxinina 80. A funcionalização da dupla endocíclica do enecarbamato 98, com a estereoquímica desejada, foi efetuada a partir da reação de cicloadição do tipo [2+2] entre o enecarbamato 98 e o dicloroceteno. Esta reação levou à formação da a,a-dicloro-ciclobutanona 105 diastereosseletivamente e em ótimos rendimentos. A remoção dos cloros do cicloaduto 105 com uma liga de Zn/Cu em uma solução metanólica de NH4Cl, e a subseqüente oxidação de Baeyer-Villiger com Am-CPB forneceu a lactona 107. A lactona 107 foi em seguida reduzida ao lactol 118 através do uso de DIBAL e posteriormente acetilada com anidrido acético/piridina. A etapa de eliminação para a formação do diidrofurano 109 mostrou-se pouco eficiente e assim, uma estratégia sintética alternativa para a obtenção do diol 100 teve que ser desenvolvida. A ciclobutanona 106 foi submetida à irradiação ultravioleta na presença de ácido acético fornecendo um produto de cicloexpansão fotoquímica, o acetal 119, regiosseletivamente e de forma extremamente eficiente. A substituição do grupamento acetil pelo grupamento fenil-sulfanil, mais lábil, com BF3OEt2 e tiofenol, seguido de uma reação de eliminação em meio básico sob refluxo, forneceu o diidrofurano 109 em ótimos rendimentos. A reação de diidroxilação do diidrofurano 109 com OsO4, levou à formação do diol 100, onde o último centro estereogênico foi construído, de forma seletiva, em favor do diastereoisômero desejado. O diol 100 foi submetido a uma série de proteções e desproteções seletivas, com o uso de reagentes apropriados, para levar à formação do intermediário 153, um análogo do composto 142, já descrito na literatura como um precursor da (-)-detoxinina 14. A segunda parte deste trabalho trata da extensão da versatilidade sintética dos enecarbamatos endocíclicos quirais, durante a síntese de aminoácidos conformacionalmente restringidos. A síntese destes aminoácidos conformacionalmente restringidos ganhou uma considerável atenção nos últimos anos, por sua utilização como uma ferramenta experimental importante, para um melhor entendimento dos processos moleculares que ocorrem no sistema nervoso central. A metodologia utilizada teve como etapa-chave a reação de fotocicloadição de Paternó-Buchi, entre o enecarbamato quiral 98 e o benzaldeído 202, através do uso de irradiação ultravioleta, conduzindo à difuncionalização da dupla endocíclica do enecarbamato 98 e à obtenção dos oxetanos 225a e 225b. Os oxetanos diastereoisoméricos 225a e 225b foram obtidos em bons rendimentos e em seguida sofreram clivagem seletiva, através de uma reação de hidrogenólise, para levar à formação dos aminoálcoois 226a e 226b. Os aminoálcoois 226a e 226b, foram obtidos a partir da L-prolina em 7 etapas e com rendimentos globais de 20% e 23% respectivamente. Estes compostos são derivados da 4-hidroxi-prolina contendo um elemento de restrição conformacional em C-5.
Abstract: Depsipeptides are natural compounds displaying potent and varied pharmacological activity. The detoxine complex is a representative example of this class of compounds, for it possess detoxifying activity in presence of the blasticidine antibiotic, when applied to rice plantations. The basic structural element of depsipeptides of the detoxine complex is the b-hydroxy-g-amino acid (-)-detoxinine 14, wich contains a 3-hydroxypirrolidine nucleus and three contiguous stereogenic centers. The first part of this doctoral dissertation describes our study aiming at the synthesis of a (-)-detoxinine analogue, the 5-carbomethoxy-detoxinine 80. These studies began with the synthesis of the chiral endocyclic enecarbamate 98 from L-proline 81. Compounds 98 was obtained in five steps with an overall yield of 42%. Use of chiral enecarbamate 98 permitted to obtain diol 100, a potential precursor to analogue 80, in an efficient manner. Stereocontrolled functionalization of the endocyclic double bond of enecarbamate 98 was efficient carried out by a [2+2] photocycloaddition of enecarbamate 98 with dichloroketene. This reaction led to the diastereoselective formation of a,a-dichlorocyclobutanone 105 in high yields (95%). Dechlorination of 105 with Zn-Cu followed by Baeyer-Villiger oxidation afforded lactone 107, wich was reduced with DIBAL-H to produce 118 and then acetylated with acetic anhydride to give acyl-lactol 119. This latter compound underwent an elimination reaction to provide dihydrofuran 109 in low yields. This unsatisfactory outcome led us to consider an alternative route to obtain diol 100. Thus, cyclobutanone 106 was submitted to a photochemical ring expansion in presence of acetic acid to provide acetal 119 in a regioselective manner. Replacement of the acetyl group by a more labile thiophenoxy group allowed elimination to occur more productively than before, affording dihydrofuran 109 in very good yields (77%). Dihydroxilation reaction of dihydrofuran 109 with OsO4 led to the formation of diol 100, in wich the last required stereocenter was constructed stereoselectively in the correct way. Diol 100 was then submitted to a number of protection and desprotection reactions allowing preparation of intermediate 153, an analogue of compound 142, wich is reported in the literature as a precursor to (-)-detoxinine 14. The second part of this thesis deals with an extension on the use of chiral endocyclic enecarbamates as a viable route to synthesize conformationally constrained amino acids. The synthesis of this type of compounds have received much attention in recent times, for they can be used as sensitive probes to clear our understanding of the molecular processes going on in the central nervous system. The metodology employed to prepare these amino acids had as the key reaction the Paternó-Buchi [2+2] photocycloaddition involving chiral enecarbamate 98 and benzaldehyde 202. This cycloaddition process led to the desired oxetanes 225a,b in satisfactory yields. Selective cleavage of the carbon-oxygen bond of the obtained oxetanes under hydrogenolysis conditions afforded the amino alcohols 226a,b the desired conformationally constrained amino acids as analogues of 4-hydroxyprolines bearing a benzyl substituinte in C5. Amino alcohols 226a,b were obtained from L-proline in an overall yield of 20% and 23% respectively.
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