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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Rossi, Rodrigo Cassanta
Título: Aplicação de Adutos de Baylis-Hillman na Síntese de Produtos Naturais: Síntese de Intermediários para a Preparação de Precursores de Alcalóides com Atividade Antitumoral
Ano: 2001
Orientador: Prof. Dr. Fernando Antônio Santos Coelho
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Hidroboração de álcoois alílicos, Rearranjo de curtius, Alcalóides Amaryllidaceae, Derivados do cloranfenicol
Resumo: Os alcalóides Amaryllidaceae constituem um importante grupo de compostos de ocorrência natural possuindo diversidade funcional e estrutural. Dentre essas substâncias, os alcalóides fenantridônicos altamente oxigenados possuem papel destacado, devido a sua alta atividade antiproliferativa. A Licoricidina (3a), Narciclasina (3b), 7-Desoxipancratistatina (8a) e a Pancratistatina (8b) são exemplos de alcalóides deste subgrupo. Neste trabalho, descrevemos os resultados obtidos numa estratégia que empregou o aduto de Baylis-Hillman (93a) como substrato de partida para a preparação do intermediário-chave (97a) que pode levar à síntese desse alcalóides. A rota sintética iniciou com o composto (93a), o qual foi preparado através da reação de Baylis-Hillman, utilizando um eficiente método desenvolvido em nosso laboratório. A etapa-chave da síntese foi a reação de hidroboração do álcool alílico protegido (121) que deu origem à substância (122) como uma mistura de diastereoisômeros na proporção syn : anti de 4 : 1, respectivamente. Após oxidação do álcool (122), formado na hidroboração, até o correspondente ácido carboxílico (124), os diastereoisômeros puderam ser facilmente separados por cromatografia em sílica. Neste estágio do trabalho foi possível estabelecer a configuração relativa dos diastereoisômeros obtidos na hidroboração. Para determinar a configuração dos diastereoisômeros, foi necessário convertê-los nos acetais cíclicos (127a,b), os quais foram preparados pela remoção dos grupos protetores, seguido pela reação do diol resultante com 2,2-dimetoxipropano. A análise por RMN H do diastereoisômero minoritário, através da medida das constantes de acoplamento, revelou que o hidrogênio benzílico possui uma constante trans diaxial (J = 11 Hz). Este dado indica uma relação anti entre esses hidrogênios no composto acíclico. Visando a racionalização da formação preferencial do diastereoisômero syn, propomos um modelo de estado de transição baseado na adição eletrofílica de boranas à olefinas contendo um centro assimétrico adjacente. A introdução do átomo de nitrogênio presente na estrutura do alcalóide foi realizada através do rearranjo de Curtius. O isocianato intermediário formado na reação de Curtius foi interceptado pelo uso de metanol para fornecer o carbamato (131). Todas as tentativas de preparar diretamente a lactama (97a) por captura do isocianato na presença de SnCl4 falharam, conduzindo à oxazolanona (133), devido a desproteção da hidroxila secundária. O carbamato (131) foi então usado como substrato em um reação de Bischler-Napieralski. Infelizmente não foi possível preparar a lactama desejada (97a) usando esta estratégia. O carbamato (131) foi preparado em 7 etapas a partir do aduto de Baylis-Hillman (93a) com rendimento global de 36%. Em resumo, descrevemos uma metodologia eficiente para a preparação do carbamato (131) tendo como origem o aduto de Baylis-Hillman (93a). A oxazolanona (133), obtida pela captura intramolecular do isocianato na presença de SnCl4 será utilizada como substrato para a síntese de derivados do cloranfenicol. A simples modificação no padrão de substituição do aldeído aromático usado como substrato na reação de Baylis-Hillman permitirá a síntese do cloranfenicol, utilizando a estratégia estabelecida neste trabalho. A síntese de amino-álcoois a partir de adutos de Baylis-Hillman será também explorada baseando-se nos resultados alcançados neste trabalho.
Abstract: The Amaryllidaceae alkaloids constitute an important group of naturally ocurring bases possessing a diversity of functionality and structure. Among these compounds, the highly oxygenated phenantridone alkaloids play a pivotal role, because almost all of them exhibit a high antiproliferative activity. Lycoridine (3a), Narciclasine (3b), 7-Deoxypancratistatin (8a) and Pancratistatin (8b) are examples of alkaloids of this subgroup. In this work we disclose our results concerning an approach based on the exploitation of the Baylis-Hillman adduct (93a) as starting material to the preparation of the key intermediate (97a) to the synthesis of these alkaloids. The synthetic route began with the compound (93a) which was prepared by Baylis-Hillman reaction, using an efficient protocol developed in our laboratory. The key step of our approach was the hydroboration reaction of the protected allylic alcohol (121). This reaction gave (122) as a mixture of diastereomers (syn : anti ratio, 4:1). Oxidation of (122) furnished the carboxylic acid (124) as a mixture of diastereomers, which was easily separated by silica gel column chromatography. In this stage of the synthesis it was possible to establish the relative configuration of the diastereoisomers obtained in the hydroboration step. To determine the configuration of the diastereoisomers, it was necessary to convert them into the cyclic acetal (127a,b), which was made by the remove of the protection groups followed by the reaction of the diol intermediate with the acetone dimethoxyacetal. The H NMR analysis of the minor diastereoisomer, by measuring of the coupling constant, revealed that the benzylic proton exhibited a trans diaxial coupling (J = 11 Hz). These data indicates a anti relationship between these hydrogens. To rationalise the preferential formation of the syn diastereoisomers we have proposed a transition state model based on the electrophilic addition of boranes to olefins containing an asymmetric center adjacent to the point of attachment of the boron atom. The introduction of the nitrogen atom present in the alkaloid structure was secured by using a Curtius rearrangement. The intermediate isocianate formed during the Curtius reaction was trapped with methanol to furnish the carbamate (131). All the attempts to prepare directly the lactam (97a) by trapping this isocianate in the presence of tin tetrachloride failed. All the reactions have conducted to the oxazolanone (133), due to the deprotection of the secondary hydroxyl group. Then the carbamate (131) was used as substrate in a Bischler-Napieralski reaction. Unfortunately we were unable to prepare the required lactam (97a) using this strategy. The carbamate (131) was prepared in 7 steps from the Baylis-Hillman adduct (93a) with an overall yield of 36%. In summary, we describe herein an efficient methodology to prepare the carbamate (131) from the Baylis-Hillman adduct (93a). The cyclic oxazolanone (133) obtained by the trapping of the isocianate in the presence of tin tetrachloride will be used as substrate to the synthesis of cloranfenicol derivatives. A simple modification in the substitution pattern of the aromatic aldehyde used as substrate in the Baylis-Hillman reaction will permit the synthesis of cloranfenicol itself, using the strategy established in this work. The synthesis of amino-alcohols from the Baylis-Hillman adduct will be also explored based on the results attained in this work.
Arquivo (Texto Completo): vtls000218894.pdf ( tamanho: 10,6MB )

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