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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Segala, Maximiliano
Título: Estudos Teóricos da Relação entre Estrutura Química e Atividade Biológica de uma Série de Derivados de Hexaidroindenopiridina como Contraceptivos Masculinos
Ano: 2001
Orientador: Prof. Dr. Yuji Takahata
Departamento: Físico-Química
Palavras-chave: Contraceptivos masculinos, cálculos quânticos, SAR, PCA, KNN, NN
Resumo: Neste trabalho investigou-se a relação entre estrutura química e atividade biológica para uma série de derivados de 2,3,4,4a,5,9b-hexaidroindeno[1,2-c]piridina, compostos com atividade antiespermatogênica, sendo assim, potenciais contraceptivos masculinos orais. Primeiramente determinaram-se as conformações de mínimo local para um esqueleto base, por análise conformacional sistemática. Os mínimos obtidos deste processo foram utilizados como sementes para análise conformacional estocástica. Em ambas as análises utilizou-se o operador PM3, sendo os resultados idênticos. Os mínimos locais encontrados também foram otimizados com os métodos AM1, HF e DFT. Com isso, determinou-se a conformação mais estável do esqueleto base, sendo esta utilizada como ponto de partida para a construção dos derivados. A otimização geométrica dos derivados foi obtida com o método HF/3-21G e propriedades eletrônicas foram calculadas em HF/3-21G, HF/6-31G e HAM/3. Também foram calculadas propriedades estéricas, como volume molecular e coeficiente de partição octanol/água. Estas variáveis foram submetidas a tratamento com PCA e, ao final do processo, três variáveis (duas cargas atômicas e o volume molecular) mostraram-se úteis para a correlação entre estrutura química e atividade biológica. Com PCA obteve-se boa separação entre os grupos de ativos e inativos. O método SIMCA não foi capaz de gerar um modelo satisfatório para compostos de baixa e média atividade, contudo produziu um bom modelo para os compostos ativos. Os métodos KNN e NN apresentaram muito bons resultados, com aproximadamente 70% de acerto. Ao final destes processos novos compostos foram propostos com base nos modelos estatísticos.
Abstract: In this work we investigated the relationships between chemical structure and biological activity of a series of 2,3,4,4a,5,9b-hexahidroindeno[1,2-c]piridine derivatives which present antispermatogenic activity. Firstly, we determined the local minima conformations for the basic skeleton, by means of a sistematic conformation analysis. The minima obtained by this process was used as starting points for stocastic conformation analysis. In both case we used the MNDO-PM3 operator. The results were identical. The four local minima that were found were also optimized by the AM1, HF, and DFT methods, leading to the determination of the most stable conformation of the basic skeleton. It was employed as a starting conformation for building the derivatives. The geometric optimization of the derivatives was made by the use of the HF/3-21G, and the electronic properties were calculated by the methods HF/3-21G, HF/6-31G, and HAM/3. Steric properties, molecular volume, and the octanol/water partition coefficient were also calculated. These variables were explored with PCA, which revealed three variables (two atomic charges and the molecular volume) as being useful for the SAR. The PCA gave a good separation between the active and non-active groups. The SIMCA method was not able to generate a satisfactory model for the low- and medium-activity groups; however, it produced a good model for the actives group. The KNN and NN methods presented very good results, with approximately 70% correct classifications. Finally new compounds were proposed based on the statistical models.
Arquivo (Texto Completo): vtls000231438.pdf ( tamanho: 2,69 MB )

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