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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autor: Diaz Munoz, Gaspar
Título: Estudos Visando a Síntese de Esqueletos Nor-Sesquiterpenos Espiro Lactonicos. Sínteses Totais da (±)-Patilactona A e (±)- Desalonapalilactona (Derivado Não Natural)
Ano: 2001
Orientador: Prof. Dr. Fernando Antônio Santos Coelho
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Sesquiterpenos, Corais, Metabólitos marinhos
Resumo: Neste trabalho descreve-se a primeira síntese total da (±)-Patilactona A (30) e de um derivado não natural, a (±)-Desalonapalilactona (32). No âmbito do projeto de síntese de alguns produtos naturais marinhos desenvolvidos pelo nosso grupo de pesquisa abordamos uma estratégia sintética que nos permitiu acessar a esses esqueletos norsesquiterpenóides isolados de fonte marinha, no caso de 30, que possuem estruturas incomuns, densamente substituídos, contendo centros quaternários seqüenciais e um anel espiro g-butirolactônico. A síntese da (±)-Patilactona A (30) começou com a preparação da cetona a,b-insaturada 71, a partir do 2-metilcicloexanol (74). A adição 1,4 do dimetilcuprato de lítio na cetona a,b-insaturada 71 e a captura do enolato intermediário, com o brometo de alila forneceram os diastereoisômeros 75a e 75b, permitindo, também controlar a estereoquímica relativa desses isômeros, sendo que o isômero trans 75a, possui a estereoquímica correta, necessária à síntese dos nor-sesquiterpenos. A homologação dos três átomos de carbono, necessários para a construção do anel g-espirolactônico foi possível, a partir da adição de um organometálico devidamente funcionalizado 95, na cetona 75a. Esta reação permitiu a obtenção dos álcoois terciários a- e b-orientados 96a/b, cujas estereoquímicas relativas foram determinadas. A partir do álcool a-orientado 96b foi possível descrever a obtenção da (±)-Desalonapalilactona (32), em 15,4% de rendimento global. Os álcoois 96a/b foram utilizados para a síntese da (±)-Patilactona A (30), que através de uma seqüência direta de etapas forneceu a mistura de espiroéteres 120a/b. Estudos adicionais permitiram identificar 120a como o intermediário "chave" para a abordagem sintética proposta, já que este isômero possui todos os centros estereogênicos adequadamente controlados. Uma seqüência de oxidações nos permitiu acessar a Patilactona A (30), em 9 etapas, com rendimento global de 16,4%, a partir da 2-metilcicloexenona (71). A estereoquímica relativa da (±)-Patilactona A (30) foi confirmada por espectroscopia RMN H (experimentos de NOE) e por associação química, devido à formação do composto 129, que se formou através de uma ciclização intramolecular, na desproteção do grupamento TBS no composto 128, que teve como precursor, o espiroéter 120b. De fato, este resultado foi uma comprovação química indiscutível que nos permitiu definir que o epímero 120b tinha um arranjo estereoquímico invertido nos carbonos 1 e 6.
Abstract: This work describes the first total synthesis of (±)-Pathylactone A (30) and of (±)-Desalonapalilactone (32), a non-natural derivative. In a research program directed towards the total synthesis of marine products we have developed a simple and straighforward synthetic approach, which had permitted us to synthetize the densely functionalised carbon skeleton of these uncommon nor-sesquiterpenoids lactones. The synthesis of Pathylactone A (30) has started with the preparation of the a,b-unsaturated ketone 71, readily obtained from commercial 2-methylcyclohexanol (74). The conjugated addition of lithium dimethyl cuprate to the ketone 71, followed by trapping of the intermediate enolate with allyl bromide gave the diastereoisomeric ketones 75a/75b. The control of the relative stereochemistry at C4 and C5 of the ketone 75a ( Pathylactone numeration) was assured in this step. The preparation of the g-spirolactone unity at C6 through the homologation of a C3 residue was assured by the addition of a suitable functionalised organolithium reagent 95, on the ketone 75a. This reaction gave a mixture of tertiary alcohols, with relative stereochemistries determined by chemical filiation. The a-oriented alcohol 96b was used as intermediate in the total synthesis of (±)-Desalonapalilactone (32). The synthesis of this non-natural nor-sesquiterpene lactone was accomplished in 6 steps with an overall yield of 15.4%. The mixture of alcohols 96a/b was used also as intermediate for the total synthesis of Pathylactone A (30). Thus, an elimination raction followed by a regioselective epoxidation furnished an epoxide, which was converted to a mixture of spiro ethers 120a/b. An additional study (H NMR and chemical filiation) has permitted us to identify the spiro ether 120a, with all the stereocenters adequately controlled. Thus,120a was transformed in (±)-Pathylactone A (30), through two oxidation step. The first racemic synthesis of Pathylactone A was accomplished in 9 steps with an overall yield of 16.4%, from 2-methyl cyclohexenone 71. The relative stereochemistry of Pathylactone A was confirmed by H NMR (NOE experiments) and by chemical filiation, due to the formation of 129 from the lactone 128, when the latter was treated with HF to remove the TBS group. The formation of 129 was an unambiguous proof which the epimer 120b had the wrong stereochemistry at C1 and C6.
Arquivo (Texto Completo): vtls000232440.pdf ( tamanho: 10,6MB )

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