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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Ferreira, Edilson
Título: Adição de Aliltricloroestananas a Aldeídos Dipeptídicos
Ano: 2001
Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Alilsilanos, Inibidores de HIV-1 protease, Estudo de RMN de H,.. C e SN, Troca de ligantes
Resumo: As estratégias utilizadas para o desenvolvimento de inibidores contra a HIV-1 protease utilizam um isóstero de dipeptídeo onde a ligação peptídica é substituída por um intermediário tetraédrico resistente a hidrólise. O derivado de hidróxi amino ácido B, onde a ligação peptídica apresentada em A é substituída pelo grupo CH(OH)CH2, resulta em uma subunidade presente em potentes inibidores da HIV-1 protease. Nós estamos reportando neste trabalho os primeiros exemplos de adições de aliltricloroestananas a aldeídos dipeptídicos N-Boc-a-amino substituídos. O tratamento dos alilsilanos com tetracloreto de estanho a temperatura ambiente fornece os intermediários aliltricloroestananas que reagem com os aldeídos dipeptídicos para fornecer álcoois homoalílicos com estereoquímica relativa 1,2-syn (moléculas do tipo C) intermediários em potencial para a síntese dos dipeptídeos isósteros hidroxietilênicos. Os dipeptídeos foram obtidos pelo tratamento dos amino ácidos proteinogênicos protegidos com Boc da fenilalanina 127 e valina 129 com as correspondentes amidas de Weinreb N-desprotegidas 130-134 na presença de HOBt, DCC e NaHCO3 em CH2CI2. Os aldeídos dipeptídicos 147a-e foram obtidos em bons rendimentos após redução das amidas de Weinreb com LiAlH4. O aldeído dipeptídico 151b foi obtido após a seguinte sequência: acoplamento entre N-Boc-fenilalanina 127 e o hidrocloreto da serina 142 (74%), proteção de 144 com TBSCI (95%), redução com solução 2 M de LiBH4 em THF para produzir 149 (100%) seguido de oxidação de Swern (88%). Um estudo espectroscópico (RMN de H, C e Sn) da reação do alilsilano quiral 99 e dos alilsilanos aquirais 121 e 106 com SnCl4 é descrito. Nós verificamos que a troca de ligantes entre SnCl4 e o alilsilano 99 era instantânea e quantitativa a temperatura ambiente e também a -60 ºC. Para o alilsilano 121, a troca de ligantes é completa após 60 minutos a temperatura ambiente. Para o aliltrimetilsilano 106 a troca de ligantes é completa após 140 minutos a temperatura ambiente. A reação entre aliltricloroestananas com os aldeídos dipeptídicos 147a-e e 151b fornece o diastereoisômero 1,2-syn, mostrando que estes aldeídos N-Boc-a-amino substituídos têm preferência por adições anti-Felkin (ataque pela face si). O aumento no volume estereo do grupo R2 (R2 = i-Pr, i-Bu) nos aldeídos leva a melhores níveis de diastereosseletividade. A estereoquímica relativa 1,2-syn dos produtos majoritários foi estabelecida pela análise espectroscópica das correspondentes oxazolidinas trans (após irradiação dos hidrogênios adjacentes a Ha e Hb ). O valor médio observado para as constantes de acoplamento J = 1.0 Hz) indica que os hidrogênios Ha e Hb estão em faces opostas do anel heterocíclico e, desta forma, as oxazolidinas são derivadas de adutos 1,2-syn.
Abstract: The strategies developed for designing inhibitors active against HIV-1 protease involve the incorporation of a dipeptide isostere that resembles the tetrahedral intermediate for peptide bond hydrolysis. The hydroxy amino acid framework B, where the peptidic linkage of the sequence in A is replaced by a CH(OH)CH2 group, resulted as the core unit of potent inhibitors of HIV-1 protease. We wish to report here the first examples of allyltrichlorostannane additions to chiral N-Boc-a-aminodipeptide aldehydes. Treatment of allylsilanes with tin tetrachloride at room temperature affords allyltrichlorostannane intermediates that reacts with chiral N-Boc-a-aminodipeptide aldehydes to afford 1,2-syn homoallylic alcohols (molecules of type C) potential intermediates for the synthesis of hydroxyethylene dipeptide isosteres. The dipeptides were obtained by treatment of N-Boc-L-amino acid Phenylalanine 127 and Valine 129 and the corresponding N-deprotected-L-Weinreb amide 130-134 with HOBt, DCC and NaHCO3 in CH2CI2. The dipeptide aldehydes 147a-e were obtained in good isolated yields by LiAIH4 reduction of the corresponding Weinreb amides. The dipeptide aldehyde 151b was obtained after the following sequence: coupling between N-Boc-phenylalanine 127 and hydrochloride of serine 142 (74%), protection of 144 with TBSCI (95%), reduction with 2 M LiBH4 in THF to produce 149 (100%), followed by Swem oxidation (88%). A spectroscopic (H, C and Sn NMR) study of the reaction of chiral 99 and achiral allylsilanes 121 and 106 with SnCl4 is described. We have found that the ligand exchange between SnCl4 and allylsilane 99 is instantaneous and quantitative at room temperature as well as at -60 °C. For allylsilane 121, the metathesis is nearly complete after 60 minutes at room temperature. For allyltrimethylsilane 106 the ligand exchange reaction is nearly complete after 140 minutes at room temperature. The results of allyltrichlorostannane additions to dipeptide aldehydes 147a-e and 151b are shown below. In all cases, the major product results from a chelation controlled reaction that mainly gives the 1,2-syn isomer, showing that the (S)-a-amino dipeptide aldehydes have a preference for anti-Felkin addition (si face attack). Increased steric bulk of the R2 group (R2 = i-Pr, i-Bu) in the aldehydes gives better diastereoselection. The 1,2-syn relative stereochemistry of the major products was unambiguously established by spectroscopic analysis of the corresponding trans oxazolidines (upon irradiation of the hydrogens adjacents to Ha and Hb). Observed average coupling constants (J = 1.0 Hz) indicate that protons Ha and Hb are on opposite faces of the heterocyclic ring and, therefore, the oxazolidines are derived from 1,2-syn adducts.
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