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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Macedo Júnior, Fernando César de
Título: Estudos Visando a Síntese de Lactonas Naturais de Oito Membros Via Reação de Nozaki-Hiyama-Kishi
Ano: 2001
Orientador: Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Reagentes vinilcrômio, Iodetos vinílicos, Lactonas de oito membros
Resumo: Compostos cíclicos constituídos de anel de oito a doze membros, são estruturas importantes em química orgânica. Produtos naturais contendo tais anéis foram encontrados em plantas, insetos e bactérias tanto de origem terrestre quanto marinha. Neste trabalho, investigamos a reação de acoplamento entre iodetos vinílicos e aldeídos promovida por CrCl2 e quantidades catalíticas de NiCl2 (reação de Nozaki-Hiyama-kishi) visando a construção de lactonas de oito membros. Tal proposta baseia-se no nosso interesse em investigar a estereoquímica desta reação quando aplicada a precursores quirais uma vez que poucos exemplos deste processo têm sido relatados na literatura. As versões intra- e intermolecular desta reação foram estudadas e, o efeito de dois grupos protetores diferentes no centro oxigenado a-carbonila foram investigados. Inicialmente, foram preparados os compostos (+/-)-4 (4 etapas; 42% de rendimento), e 8 (4 etapas; 62% de rendimento; esquema 1) a partir do ácido propargílico e do ácido (S)-málico respectivamente. As tentativas de preparar o álcool 4 na sua forma opticamente pura através da redução enantiosseletitva da cetona 3, particularmente, via catálise com oxazaborolidinas quirais, não foram bem sucedidas. A esterificação entre (+/-)-4 e 8 forneceu o par diastereoisomérico correspondente, cuja separação cromatográfica não foi alcançada. Apesar disso, A mistura dos ésteres diastereoisoméricos foram convertidos aos aldeídos correspondentes 14a,b que, entretanto, não forneceram as lactonas de oito membros esperadas quando submetidos à reação de Nozaki-Hiyama-Kishi sob condições de alta diluição antecipando as dificuldades associadas à interações transanulares desfavoráveis no processo intramolecular. O álcool (R)-4 foi preparado a partir do ácido (S)-mandélico utilizando-se a metodologia desenvolvida por Stork e colaboradores que, em nossas mãos, forneceu a partir do aldeído 17, o iodeto vinílico 21 de configuração Z como único isômero em bons rendimentos (73%). Uma outra tentativa de promover a reação de acoplamento intramolecular, utilizando-se desta vez, o precursor 24, (preparado a partir do ácido carboxílico 11 e do álcool R-4) também falhou confirmando a presença de fatores intrínsecos desfavorecendo a ciclização neste sistema. Finalmente, a versão intermolecular da reação de NHK utilizando-se o iodeto vinílico 21 e o aldeído 29 forneceu os álcoois alílicos desejados em 60% de rendimento como uma mistura 4:1 de 30-anti : 30-sin. Um aumento significativo desta seletividade, em favor do aduto Felkin (32-anti) foi observado quando a reação foi promovida com o aldeído 27 protegido com O-TBS e o iodeto vinílico 21 (razão entre 32-anti e 32-sin de 12:1). Os resultados descritos neste trabalho fornecem dados adicionais a cerca dos fatores que controlam a estereoquímica da reação de Nozaki-Hiyama-Kishi e contribuem com informações valiosas para o planejamento de abordagens estereosseletivas visando a construção de lactonas de oito membros.
Abstract: 8- to 12- Membered cyclic compounds are important structures in organic chemistry . Natural products containing such motif were found in plants, insects and bacteria both from terrestrial and marine origin. In this work, we have studied the coupling reaction of vinylic iodides and aldehydes promoted by CrCl2 and catalytic amount of NiCl2 (Nozaki-Hiyama-Kishi reaction) as a route to construct 8-membered lactones. We were particularly concerned with the stereochemical outcome of this reaction when applied to chiral precursors as few examples of such process have being so far reported in the literature. The intra- and intermolecular versions of this reaction were studied and the effects of two different protecting groups at the oxygenated center a to the carbonyl and of the solvent were investigated. Initially, compounds (+/-)-4 (4 steps, 42% yield) and 8 (4 steps, 62% yield) were prepared from propargilic acid and (S)-malic acid, respectively (Scheme 1). Attempts to prepare alcohol 4 in optically pure form through enantioselective reduction of ketone 3, particularly through catalysis by chiral oxazaborolidine, were not successful. Esterification of alcohol (+/-)-4 with carboxylic acid 8 afforded a mixture of two diastereoisomers which could not be separated chromatografically. In any event, the mixture of diasteroisomeric esters were converted to the corresponding aldehydes 14a,b which, however, did not afford the expected 8-membered lactones when submitted to the Nozaki-Hiyama-Kishi reaction in DMF and under diluted conditions anticipating unfavorable interactions in the intramolecular process. Alcohol (R)-4 was eventually prepared from (S)-mandelic acid using the protocol developed by Stork and coworkers, that in our hands, afforded the (Z)-vinylic iodide 21 from aldehyde 17 in good yield (73%; only one isomer). Another attempt to carry out the intramolecular coupling reaction now with aldehyde 24 (prepared from alcohol R-4 and carboxylic acid 11) again met with failure. Finally, we turned our attention to the intermolecular version of the Nozaki- Hiyama-Kishi reaction and we investigated the coupling reaction of vinylic iodide 21 and aldehyde 29 which afforded the desired allylic alcohols in 60% yield as a 4:1 mixture of the anti-30:syn-30. A significant increase in favor ofthe Felkin adduct (anti-32) was observed when the reaction was carried out with the O-TBS protected aldehyde 27 and vinylic iodide 21 (12:1 ratio of anti-32:syn-32). The results described in this work provide additional data to the factors controlling the stereochemical outcome of the intermolecular Nozaki-Hiyama-Kishi coupling reaction and will be of value in designing stereoselective approaches to 8-membered lactones.
Arquivo (Texto Completo): vtls000245760.pdf ( tamanho: 3,71MB )

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