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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autora: Fernandes, Anna Maria Alves de Piloto
Título: Estudos Visando a Síntese de Alguns Compostos Neuroativos : Metilfenidato e Sistemas Decaidroisoquinolínicos
Ano: 2002
Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Metilfenidato, Síntese orgânica, Glutamato, Decaidroisoquinolinas
Resumo: O metilfenidato (±)-1 é um estimulante amplamente utilizado no mundo inteiro para o controle dos sintomas do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), uma doença comportamental que acomete principalmente crianças e adolescentes com uma incidência em torno de 3 - 5% no mundo inteiro. Crianças com TDAH sem tratamento apresentam maior risco de desenvolverem outras doenças psiquiátricas. Neste trabalho, metilfenidato e um derivado de substituição aromática p-metóxi substituído (±)-44 foram sintetizados através de uma rota muito curta (3 etapas) e eficiente que envolveu como etapa chave um acoplamento entre um íon acilimínio e silil ceteno acetais apropriados e forneceu os produtos em rendimentos globais de 44% para (±)-1 e 40% para (±)-44. Em 1996 detectou-se que alguns compostos contendo o núcleo decaidroisoquínolínico de fusão cis apresentavam a propriedade de antagonizar receptores ionotrópicos do neurotransmissor glutamato. A liberação excessiva de glutamato leva à morte de células nervosas por um processo denominado excitotoxicidade. Uma abordagem para o controle da excitotoxidade do glutamato é o bloqueio de seus receptores ionotrópicos através de antagonistas como as decaidroisoquinolinas (3S, 4aR, 6S, 8aR) 76a e 76b. Neste trabalho, investigamos a possibilidade de construção do núcleo decaidroisoquinolínico de fusão cis contido em 76a e 76b através de uma reação de cicloadição de Diels-Alder entre uma diidropiridinona e um dieno apropriado. Após vários estudos preliminares, sintetizamos a diidropiridona modelo (±)-162 (21% de rendimento global para 5 etapas) a qual quando submetida à condições de cicloadição térmica com o dieno de Danishefsky forneceu o cicloaduto endo (±)-163 em 59% de rendimento (duas etapas). A determinação da estereoquímica relativa de (±)-163 foi feita pela análise de dados de ressonância magnética nuclear e confirmada pela análise cristalográfica de Raio-X. A posição pseudo-axial do grupo substituinte a ao nitrogênio em (±)-162 (confirmada por análise cristalográfica de Raio-X deste) direciona a aproximação do dieno pela face oposta garantindo a alta estereosseletividade da reação. Mais alguns testes e realizou-se a cicloadição com o dienófilo (-)-172 sintetizado a partir da S-lisina (12% de rendimento global para 12 etapas) o qual, nas mesmas condições, também forneceu o cicloaduto endo 180 em bom rendimento. Estes cicloadutos possuem o núcleo decaidroisoquinolínico dos antagonistas de glutamato com a estereoquímica desejada e poderão ser intermediários úteis na síntese dos mesmos.
Abstract: Methylphenidate hydrochloride (Ritalin) is a commonly prescribed mild nervous system stimulant used in the treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in children. We present herein a method for the preparation of a racemic mixture of theo and erithro-methylphenidates and its p-methoxy derivatives starting from a-ethoxy carbamate 48 and silyl ketene acetals 49 and 50. Condensation between 1 and silyl ketene acetals 49 and 50 afforded the corresponding hydrochlorides (±)-1 and (±)-44 in 44 and 40% overall yields over the three step sequence. In a search for new therapeutic agents which are potent and selective antagonists of glutamate, the excitatory amino acid antagonist activities of a series of decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids were explored. It was found that compounds (3S,4aR,6S,8aR) 76a and 76b are selective and potent antagonists of glutamate receptors. We wish to describe here our efforts towards the preparation of suitable functionalized cis-hydroisoquinolines based on intermolecular Diels-Alder cycloaddition reactions of 6-substituted -5,6-dihydro-20pyridinones with Danishefsky´s diene. The thermally induced Diels-Alder reaction was best conducted using the dihydropyridinone (±)-162 (21% of global yield over 5 steps) and the highly reactive Danishefsky´s diene. The endo-adduct (±)-163 was obtained in 59% yield over two-steps. The relative stereochemistry of (±)-163 was proposed based on coupling constants and NOESY interactions and confirmed by a single-crystal X-ray structure determination. The stereochemical outcome of these Diels-Alder reaction involving N-PNB-6-substituted pyridinones is a result of steric hindrance (allylic A strain) imposed by the adjacent substituent attached at C-6 and the nitrogen protecting group. We next directed our attention to the synthesis of optically active 2-hydroxymethyl-6-piperidinone (-)-172 via an efficient method starting from readily available (S)-(+)-lysine (12% yield over 12 steps). Heating of (-)-172 with Danishefsky´s diene gave the expected product 180 in good yield. These cis-hydroisoquinoline possess the nucleus with the desired stereochemistry and have emerged as potential precursors for the construction of analogues of 76.
Arquivo (Texto Completo): vtls000245750.pdf ( tamanho: 10,2MB )

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