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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autora: Ferreira, Andrea Aparecida
Título: Síntese de Peptídeos Hidroxietilênicos Isósteros, Inibidores de Aspartil Proteases
Ano: 2002
Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Peptídeos, Inibidores, HIV-1 protease, Aliltricloroestananas
Resumo: Peptídeos isósteros que substituem a ligação amida em sequências peptídicas por um grupo hidroxietilênico tem recebido um crescente interesse por seu uso na preparação de novos agentes terapêuticos. Muitos inibidores da família de aspartil proteases são utilizados no controle da pressão sangüínea regulando a enzima renina, o vírus da imunodeficiência humana e mais recentemente no estudo da doença de Alzheimer pela inibição da enzima g-secretase. Este projeto foi direcionado para a síntese dos compostos 1 e 2 inibidores da HIV-1 protease. Os compostos 1 e 2 podem ser preparados a partir da adição seletiva entre o a-aminoaldeído (S)-7 e o alilsilano 39, na presença de SnCl4. Proteção do aminoálcool 38 com 2,2-dimetoxipropano e quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico forneceu o acetonídeo 54 em 91% de rendimento. Tratamento de acetonídeo 54 com BH3.DMS em THF forneceu uma mistura 60:40 dos álcoois 37 em 88% de rendimento. A mistura de álcoois 37 foi submetida ao tratamento com a periodinana de Dess-Martin seguido da oxidação de Pinnick fornecendo o ácido carboxílico 36 em 76% de rendimento para duas etapas. Acoplamento peptídico com a amina correspondente, seguido da desproteção do acetonídeo forneceu os inibidores 1 (40% de rendimento) e 2 (55% de rendimento). Hidroboração direta de 38 forneceu uma mistura de dióis 68, obtida também por desproteção do acetonídeo 54. Tratamento da mistura de 68 com TPAP conduziu à mistura de lactonas, que foram separadas por coluna cromatográfica. Neste ponto atingimos uma síntese formal para os inibidores 1 e 2 , pois é descrito na literatura a utilização da trans lactona 69 para a síntese dos mesmos.
Abstract: In the last several years there has been a major research effort towards the development of clinically useful inhibitors of aspartyl proteases. This worldwide search has led to various peptide isosteres, wherein the scissile peptide bond is replace by a hydrolytically more stable isosteric functional group. Atracted by the highly potent inhibition of HIV-1 protease activity of L-682,679 (1) and L-685,434 (2), we initiated a project directed towards their total synthesis. The synthesis began with addition of aldehyde (S)-7 to allylsilane 39 in the presence of SnCl4 at -78C to give the 1,2-syn aminoalcohol 38 in 82% yeld and 90:10 diastereoselectivity. Treatment of 38 with Me2C(OMe)2 in the presence of catalytic amounts of p-TsOH gave trans-oxazolidine 54 in 91% yeld. Hydroboration of 54 with BH3.DMS gave primary alcohols 37 as a 60:40 mixture in 88% yeld. Dess-Martin oxidation followed by treatment of the intermediate aldehyde under Pinnick conditions led to carboxylic acid 36 in 76% overall yeld. Compounds 1 and 2 are readily prepared from 36 by a simple peptide coupling with the corresponding amines followed by acetonide desprotection with BF3.2AcOH. These diols, prepared also by selective desprotection of acetonide 54 with CF3CO2H were converted to lactones 69 and 70 by treatment with TPAP, NMO at r.t.. As trans-lactones 69 has been converted to inhibitors 1 and 2 earlier by others, at this point we have a formal synthesis of these compounds.
Arquivo (Texto Completo): 000243160.pdf (tamanho: 4,18MB)

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