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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autor: Lino, Antonio Carlos Senges
Título: Estudo sobre o Encapsulamento Molecular de Fármacos em Ciclodextrinas
Ano: 2002
Orientador: Prof. Dr. Yuji Takahata
Departamento: Físico-Química
Palavras-chave: Ciclodextrinas, Fármacos, Mecânica molecular
Resumo: As ciclodextrinas (CDs) são polissacarídeos formados pela degradação enzimatica do amido por meio da Baccilus Amylobacter. Sua geometria molecular semelhante a um copo ou capsula (toroidal) resultante da ligação C-O-C a-1,4 entre as unidades. Esta estrutura confere as CDs a geometria molecular mais adequada para o encapsulamento molecular. O estudo da geometria de menor energia existentes entre as moléculas hospedeiro (CDs) e convidado (fármacos) possibilitou a visualização dos complexos de inclusão. A associação de dados experimentais e métodos computacionais possibilitou uma compreensão detalhada do efeito causado pela formação destas estruturas em propriedades físico-química macroscópicas. Em um estudo onde as relações entre posições relativas para a cavidade e a inserção prioritária possibilitaram a comprovação da formação eficaz dos fármacos com a série das (CDs). Mecânica Molecular (MM) com diferentes campos de força foram pesquisados e testados. Utilizando os pacotes computacionais HyperChem e MacroModel uma metodologia de análise foi elaborada visando a observação da enthalpia (DH) da reação de formação destes complexos de inclusão. O primeiro foi muito útil na elaboração das estratégias para a simulação do mecanismo de formação dos complexos de inclusão devido a sua habilidade em desenhar e manipular duas moléculas simultaneamente. O pacote computacional MacroModel possui campos de força de MM com uma qualidade superior (MM2/MM3/OPLS/MMFF) se comparados aos campos de força existentes no HyperChem além do efeito solvente GB/SA. Esta ferramenta possibilita a utilização do solvente definido como um continuum no espaço entre as moléculas por meio de sua constante dielétrica.Foram então observados parâmetros relativos a formação do complexo de inclusão levando-se em consideração a inserção na cavidade, com relação as posições para a molécula hospedeira e diferentes partes da molécula convidada (definida por diferença de polaridade e densidade eletrônica). Foi possível também o estudo comparativo entre as estequimetrias para a inclusão (1:1/1:2) e a simulação do efeito hidrofóbico em estudos de series homologas. Os fármacos estudados foram: a série dos p-hidroxi benzoatos de alquila parabenos, o Lactato de ferro II, anestésicos locais (bupivacaína e Lidocaína), a diferenciação enatiomérica (sulfóxido de fenil etila) e para o AZT (Zidovudine). Os parabenos foram estudados com a discriminação do número de carbonos necessário na ramificação alquila para a transição entre a estequiometria 1:1 e 1:2. Os resultados com OPLS com efeito solvente GB/SA demonstraram uma perfeita correlação com os resultados experimentais.
Abstract: The cyclodextrins (CDs) are polisacharides formed by enzymatic degradation from starch with Baccilus Amylobacter. The molecular geometry seams like a cup or capsule that could contains a drug. This molecular geometry is derived from the linkage of D(+)-glucose units by C-O-C a-1,4 bond. The association between CDs and the drug implies an adequate and stable geometry for inclusion compounds. The comparison between experimental and theoretical results was enabled us to elucidate the relation between the forms of association and the physical chemical effect in macroscopic parameters. Molecular Mechanics (MM) was employed. Using the software HyperChem and MacroModel, systematic calculations were performed. The change of enthalpy (DH) upon formation of an inclusion compound was calculated. The stability of the inclusion compound was estimated by the magnitude and sign of DH. Using HyperChem the docking between host and guest was designed. MM calculations of DH were performed with MacroModel software considering diíferent forced fields (MM2/MM3/OPLS/MMFF) and chemical environment. Results obtained in vacuum and water were compared to get the importance of solvent effect. The GB/SA (Generalised Bohr Surface Area) was used with the dielectric constant for water. We investigated different relative positions, stoichometries and hydrophobic effect on the inclusion compounds formation using drugs as guest. We obtained good agreement between a series of experimental and theoretical data. OPLS with GB/SA system for water was found as the most accurate simulation approach.
Arquivo (Texto Completo): vtls000271533.pdf ( tamanho: 9,40MB )

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