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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Robello, Luís Gustavo
Título: Síntese Estereosseletiva do Tamoxifeno, um Agente Antiestrogênico na Terapia de Câncer de Mama
Ano: 2002
Orientador: Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Tamoxifeno, Síntese estereosseletiva, Duplo acoplamento de dibrometos vinílicos, Organometálicos
Resumo: O tamoxifeno é um agente antiestrogênico não-esteroidal extensamente utilizado na terapia do câncer de mama, particularmente, em pacientes que apresentam grande risco de desenvolver a doença após remoção do tumor inicial. Sua estrutura é relativamente simples, podendo ser resumida a uma olefina tetrassubstituída. O isômero de geometria Z (1) apresenta atividade antiestrogênica; já o seu isômero E (2) comporta-se como estrógeno., estimulando a proliferação de células mamárias cancerígenas. Devido a essa importante relação entre a geometria da dupla ligação e atividade antitumoral, a síntese estereosseletiva do (Z)-tamoxifeno é alvo de muitos estudos. A primeira parte do trabalho envolveu o estudo de eliminação em meio básico de derivados do álcool (1R*,2S*)-5A, obtido a partir da reação de Grignard entre acetona (+/-)-3 e brometo de fenilmagnésio (4). Foram realizados diversos testes convertendo o álcool ao seu respectivo tosilato, mesilato e acetato na presença de uma base visando privilegiar um mecanismo de eliminação bimolecular. A relação isomérica do tamoxifeno (Z:E = 1:3) obtida com a eliminação do mesilato do álcool (1R*,2S*}-5A na presença de trietilamina, nos levou à preparação do álcool (lS*,2S*}-5B, que quando submetido às mesmas condições reacionais acima, forneceu a mistura 3:1 dos isômeros Z e E do tamoxifeno. A segunda abordagem para a preparação estereosseletiva do tamoxifeno envolveu o duplo acoplamento entre compostos organometálicos e dibrometos vinílicos mediado por Pd(0). Com um plano original, o tamoxifeno foi obtido utilizando as reações de Suzuki ou Negishi como etapa chave. Porém, perda da geometria da dupla ligação foi observado nestas etapas, prejudicando a estereosseletividade da rota desenvolvida. Durante nossos estudos, estendemos a metodologia de bromação de compostos acetilênicos utilizando tribrometo de piridínio em mistura de tetracloreto de carbono e metanol. Foram utilizados diversos alcinos (37a-g) obtendo-se as respectivas olefinas dibromadas (38a-g) de maneira estereosseletiva. Os dibrometos viníIicos foram então submetidos ao duplo acoplamento com cloreto de fenilzinco segundo protocolo de Negishi, fornecendo as olefinas tri e tetrassubstituídas em bons rendimentos.
Abstract: Tamoxifen is a non-steroidal antiestrogenic agent largely used in breast cancer therapy, particularly, in pacients with high risk to develop the disease after removal of the primary tumor. The structure of tamoxifen is relatively simple and could be reduced for synthetic purpose to a tetrasubstituted olefin. The (Z)-isomer (1) has antiestrogenic activity, while the (E)-isomer (2) acts like estrogen, stimulating the proliferation of breast cancer cells. The relationships between double bond geometry and antitumoural activity makes the development of stereoselective synthesis of (Z)-tamoxifen an interesting and important subject. The first part of this work involved the of elimination in basic media of derivated of alcohol (1R*,2S*)-5A, prepared via the Grignard reaction between ketone (+/-)-3 and phenylmagnesium bromide (4). The best isomeric ratio achieved in there studies (Z:E = 1:3 with the corresponding mesylated) led us to investigate the behavous of the derivatives of alcohol (1S*,2S*)-5B under the same reaction conditions, which afforded a 3:1 mixture of the Z and E isomers of tamoxifen. The second approach for the stereoselective preparation of (Z)-tamoxifen involved Pd(0)-catalysed double cross-coupling between organometallic compounds and vinylic dibromides. Tamoxifen was obtained as a 2,3:1 mixture of the Z and E isomers through the Suzuki or Negishi coupling reactions. During our study, we stereoselectively prepared E-substituted vinylic dibromides 38a-f through the bromination of acetylenes 37a-f with pyridinium bromide perbromide in carbon tetrachloride and methanol as the solvent mixture. The vinylic dibromides were subjected to double cross-coupling reaction with phenylzinc chloride acoording Negishi's protocol, to afford the corresponding tri- and tetrasubstituted olefins in good yields.
Arquivo (Texto Completo): vtls000293986.pdf (tamanho: 4,55 MB)

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