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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autora: Rocco, Silvana Aparecida
Título: Estudos de Ressonância Magnética Multinuclear e de Propriedades Físico-Químicas e Biológicas de Quinazolinas Polissubstituídas
Ano: 2002
Orientador: Prof. Dr. Roberto Rittner
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Quinazolinas, Síntese de 6,7 dimetóxi-quinazolinas, RMN de H e C, Coeficientes de partição
Resumo: Este trabalho apresenta os resultados de síntese e dos estudos de RMN de H e C, de coeficientes de partição (logP) e de atividade biológica de derivados de 6,7-dimetoxiquinazolinas. Os métodos gerais para a síntese de quinazolinas já se encontram descritos na literatura, mas foi necessário avaliar a melhor seqüência para a obtenção dos compostos propostos neste trabalho. A primeira etapa envolve a preparação de uma quinazolin-4-ona 2a através da ciclização in situ do ácido 2-amino-4,5-dimetoxibenzóico. A reação de 2a com SOCl2/DMF forneceu o 6,7-dimetóxi-4-cloroquinazolina (3a) e, finalmente, a reação do derivado 4-cloro (3a) com anilinas 3- e 4-substituídas (R= H, F, Cl, Br, I, OCH3, CH3, C(O)CH3, N(CH3)2 e NO2) forneceu as 6,7-dimetoxi-4-anilinoquinazolinas alvos. A caracterização dos compostos sintetizados foi feita através de seu ponto de fusão, IV, análise elementar, espectrometria de massas e de RMN. A atribuição correta dos sinais de RMN de H e C foi feita através do uso de técnicas em 2D como HSQC, gHMBC e gCOSY. Os valores de logP foram determinados através de dois métodos cromatográficos (Índice Cromatográfico de Hidrofobicidade e "Micro-Shake-Flask") e através de vários métodos de cálculo, como clogP. Os valores de logP medidos foram, em muitos casos, 2 unidades menores do que os estimados e sugerem alto caráter lipofílico para as quinazolinas estudadas. Embora, estes compostos representem uma importante classe de inibidores de tirosina quinases, envolvidas no desenvolvimento de muitas doenças proliferativas (por exemplo o câncer), os resultados preliminares dos ensaios biológicos sugerem uma significativa atividade sobre a função contrátil do coração.
Abstract: This work presents results dealing with the synthesis, the H and C NMR and partition coefficient (logP) studies as well as the evaluation of biological activity of some 6,7-dimethoxyquinazoline derivatives. Synthetic methods for quinazolines have already been described in the literature. However, an evaluation of the best experimental procedure was necessary during the course of this work. The first synthetic step deals with the preparation of quinazolin-4-one 2a through in situ cyclization of 2-amino-4,5dimethoxybenzoic acid. 6,7 -dimethoxy-4-chloroquinazoline (3a) was obtained by reacting 2a with SOCI2/DMF. Finally, reaction of the chloro derivative 3a with 3- and 4substituted anilines ( R= H, F, CI, Br, I, OCH3, CH3, C(O)CH3, N(CH3)2 e NO2) furnished the desired 6,7-dimetoxy-4-anilinoquinazolines. The compounds were characterized by their melting point, elemental analysis, IR, mass and NMR spectra. The correct H and C NMR assignment were done through the use of some 2D techniques such as HSQC, gHMBC and gCOSY. The logP values were determined through two chromatographic methods [Chromatographic Hydrophobicity Index (CHI) and microshake-flask] and several calculation methods such as clogP. Measured logP values were 2 log units lower than the estimated ones and they suggest a high lipophylic character for the studied quinazolines. Although these compounds represent an important tyrosine-kinase inhibitor class involved in the development of some proliferative diseases such as cancer, the biological assay preliminary results indicate a significative activity on the heart contractile function.
Arquivo (Texto Completo): vtls000290750.pdf ( tamanho: 6,75MB )

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