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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autora: Lunardi, Inês
Título: Síntese do Sesterterpeno Hyrtiosal a Partir do Ácido Copálico. Determinação da Configuração Absoluta do Produto Natural
Ano: 2002
Orientador: Prof. Dr. Paulo Mitsuo Imamura
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Sesterpeno, Hyrtiosal, Agente antiproliferativo, Ácido copálico
Resumo: Neste trabalho descrevemos a síntese dos sesterterpenos (-)-hyrtiosal, (+)-ent-hyrtiosal e de seus epímeros em C-16, a partir do ácido copálico isolado do óleo de copaíba comercial e que apresentou uma pureza ótica de 32% ee. Nosso interesse na síntese do (-)-hyrtiosal e seu enantiômero surgiu devido a atividade citotóxica apresentada in vitro contra células do tipo KB pelo produto natural e também devido ao fato da configuração absoluta do mesmo não ter sido determinada quando foi feito o seu isolamento. Durante o desenvolvimento da síntese, foi possível fazer a resolução da mistura de enantiômeros através dos seus correspondentes ésteres (S)-O-metilmandelatos dos álcoois em C-16 e também dos seus álcoois epiméricos para a obtenção de quatro estereoisômeros. A determinação da configuração absoluta do carbono C-16, nos quatro estereoisômeros, foi realizada de acordo com o modelo proposto por Trost, através da análise dos dados espectroscópicos de RMN de H dos correspondentes ésteres (S)-O-metilmandelatos.. Por comparação dos dados de RMN de H e C e principalmente dos valores observados de rotação ótica para os quatro produtos finais, com os reportados para o produto natural, foi possível confirmar a configuração absoluta do (-)-hyrtiosal. Foram realizados testes de bioautografia para avaliar atividade antibacteriana e antifúngica e também ensaios para verificar atividade citotóxica contra larvas de camarão marinho Artemia salina para a maioria dos compostos sintetizados. Nenhum dos testes mostraram resultados satisfatórios. Os quatro produtos finais da síntese (-)-hyrtiosal, (+)-ent-hyrtiosal, (-)-epi-hyrtiosal e (+)-epi-ent-hyrtiosal foram submetidos a testes de atividade antiproliferativa (anticâncer) in vitro com nove tipos de linhagens celulares, realizados no CPQBA/UNICAMP. Todos os produtos apresentaram atividade significativa (0,1-25 mg/mL) para todas as linhagens testadas, com exceção da linhagem HT29 (cólon). Foram observados para os quatro produtos maior seletividade para a linhagem de UACC (melanoma), sendo o (-)-hyrtiosal mais ativo. Também foram observados para os compostos (-)-hyrtiosal e (-)-epi-hyrtiosal seletividade para o câncer de leucemia. Com intuito de utilizar o isocopaIadieno obtido em quantidade razoável no início da rota sintética do (-)-hyrtiosal como matéria prima em síntese orgânica, realizou-se algumas reações químicas como as de ozonólise e oxidação com OSO4 para obtenção de um intermediário que deverá ser utilizado para a síntese de alguns norditerpenóides de origem marinha.
Abstract: In this work we reported the synthesis of sesterterpenes (-)-hyrtiosal, (+)-ent-hyrtiosal and their C-16 epimers, starting from 32% ee copalic acid isolated from comercial copaiba oil. Our interest for the synthesis of (-)-hyrtiosal and its enantiomer began due to its cytotoxic activity exhibited against KB cell in vitro and due to the absolute configuration was not established when the isolation was reported. During the course of synthesis, it was possible to make a resolution of mixture containing both enantiomeric alcohols at C-16, through (S)-O-methylmandelate esters, and also a mixture of C-16 epimeric alcohols. The determination of absolute configuration at C-16 of four stereoisomers was accomplished according to the model proposed by Trost using H NMR spectroscopy. The comparison of H and C NMR data and mainly the value of optical rotation observed for four final products with those reported in the literature for (-)-hyrtiosal, it was possible to confirm the absolute configuration of natural product. It was also accomplished a bioautography assays to evaluate antibacterial and antifungical activity and a cytotoxicity activity against larvae of brine shrimp Artemia salina with majority of synthesized compounds. None of assays exhibited significant bioactivities. The synthesized products (-)-hyrtiosal, (+)-ent-hyrtiosal, (-)-epi-hyrtiosal and (+)-epi-ent-hyrtiosal were also submitted for in vitro screening against nine lineage of cancerous cell at CPQBA/UNICAMP. Except for HT29, all compounds showed significant activity (0,1-25 mg/mL) against 8 lines of cancer cells. Major selectivity was observed for UACC (melanoma) cells and (-)-hyrtiosal showed to be the most active compound. (-)-Hyrtiosal and (-)-epi-hyrtiosal also showed best selectivity against leukemia cells. For the purpose of use isocopaladiene obtained in reasonable amount at the beginning of the synthesis of (-)-hyrtiosal as raw material in organic synthesis, it was performed several chemical reactions such ozonolysis and oxidation with OsO4, in order to obtain an useful intermediary for the synthesis of some marine norditerpenoids.
Arquivo (Texto Completo): vtls000295342.pdf ( tamanho: 10,9MB )

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