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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autora: Milagre, Cíntia Duarte de Freitas
Título: Estudo Quimioenzimático da Síntese de um Análogo do Resíduo N-Terminal de Nikkomicinas
Ano: 2003
Orientador: Prof. Dr. José Augusto Rosário Rodrigues
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Biocatálise, a,b-cetoésteres, Metilenação
Resumo: As nikkomicinas são um grupo de antibióticos nucleosídeos peptídeos produzidos por streptomicetos. Estes compostos são potentes inibidores da quitina sintetase e exibem atividades fungicidas, inseticidas e acaricidas. A primeira etapa deste trabalho fundamentou-se na redução assimétrica do benzoilacetato de etila 37. Para tal, avaliou-se o potencial biocatalítico de alguns microrganismos da Coleção de Culturas Tropical (CCT) da Fundação Tropical de Pesquisas "André Tosello, além da levedura Saccharomyces cerevisiae disponível comercialmente. O melhor resultado foi obtido com o microrganismo Pichia kluyeri, imobilizado em alginato de cálcio em pH 4,5 (ee > 95%, 85% rendimento). O passo seguinte envolveu a proteção da função OH gerando seu éster silílico seguida de saponificação e obtenção do correspondente ácido carboxílico, ácido 3-[t-butildimetilsilil]oxi-3-fenilpropanóico 36 com rendimento de 80%. O tratamento de 36 com EDCI e DMAP seguido de ozonólise forneceu o 2-oxo-éster desejado, 4-[t-butildimetilsilil]oxi-2-oxo-4-fenilbutanoato de metila 35, com manutenção da integridade estereoquímica da molécula. A introdução do grupo metileno foi realizada através de uma a-metilenação direta de Mannich com morfolina e p-formaldeído para gerar o 4-[t-butildimetilsilil]oxi-2-oxo-3-metileno-4-fenilbutanoato de metila 34 com rendimento de 80% e recuperação de 15% de material de partida. Os segundo e terceiro centros estereogênicos da molécula foram obtidos a partir de redução das funções tanto metileno quanto cetona via hidrogenação catalítica utilizando Pd/C como catalisador obtendo-se apenas 4-[t-butildimetilsilil]oxi-2-hidroxi-3-metil-4-fenilbutanoato de metila 47 com 40% de rendimento.
Abstract: Nikkomycins belong to a group of nucleoside peptides antibiotics produced by streptomycets. These compounds are potent chitin synthetase inhibitors and they exhibit fungicidal, insecticidal, and acaricidal activities. Our approach began with an asymmetric reduction of ethyl benzoylacetate 37. We evaluate the biocatalytic potential of some brazilian microorganisms of Tropical Cultures Collection (CCT)of Tropical Research Foundation "André Tosello": Rhodotorula minuta CCT 1751, Rhodotorula glutinis CCT 2182, Pichia kluyeri CCT 3365, Pichia stipitis CCT 2617 and Candida utilis CCT 3469, besides the yeast Saccharomyces cerevisiae commercially available. The optimum result was found with Pichia kluyeri immobilized in calcium alginate and pH 4,5 (ee > 95%, 85% yield). The next step involved the protection of the OH-function as its TBS ether followed by ester saponification to afford the corresponding carboxylic acid ethyl 3-[t-butyldimethylsilyl]oxy-3-phenylpropanoic acid 36 (80% yield). Treatment of 36 with EDCI and DMAP followed by ozonolysis afforded the required 2-oxo ester methyl 4-[t-buthyldimethylsilyl]oxi-2-oxo-4-phenylbutanoate 35 with maintenance of stereochemical integrity of the molecule. The introduction of methylene group has been done via direct Mannich a-methylenation with morpholine and p-formaldehyde to afford methyl 4-[t-buthyldimethylsilyl]oxi-2-oxo-3-methylene-4-phenylbutanoate 34. Finally, the second and third stereogenic centers were created by reduction of both groups methylene and ketone via catalytic hydrogenation using Pd/C as catalyst to afford only methyl 4-[t-buthyldimethylsilyl]oxi-2-hydroxi-3-methyl-4-phenylbutanoate 47.
Arquivo (Texto Completo): vtls000300896.pdf ( tamanho: 2,14MB )

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