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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autor: Oliveira, Davi de Jesus
Título: Síntese Formal do Adoçante Natural (-)-Monatina
Ano: 2003
Orientador: Prof. Dr. Fernando Antônio Santos Coelho
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Monatina, Piroglutamato, Adoçante
Resumo: Nesse trabalho descreveremos a síntese formal assimétrica da (-)-monatina,(3-indolil)-2-amino-4-carboxi-4-hidroxipentanóico), um potente adoçante natural presente nas raízes da planta africana Schlerochiton ilicifolius, que apresenta um teor dulcifico 1400 vezes mais doce do que a sacarose. A (-)-monatina contém dois centros estereogênicos, 2S e 4S. O centro 2S veio da conservação do centro estereogênico do derivado piroglutamato e centro quaternário 4S foi gerado de uma oxidação e alquilação de enolatos com alta diastereosseletividade induzida pelo primeiro centro. Foram estudadas duas estratégias para a síntese total desse adoçante natural. Na primeira estratégia um éter de enol cinético seria utilizado como intermediário chave para reação de cicloadição [2+2] com dicloroceteno na formação do centro quaternário. O enol éter seria preparado a da N-benzenosulfonamina-3-indoilpropanona, obtida a partir do ácido 3-indolil-acético comercial. Como estávamos trabalhando com uma cetona não simétrica foi preciso estabelecer as condições experimentais necessárias ao controle da regiosseletividade na etapa de geração do enolato. O enolato cinético era o desejado. Utilizando condições favoráveis à geração do éter de enol cinético, obtivemos como produto majoritário o éter termodinâmico. Este método foi exaustivamente estudado e em todas as tentativas o éter de enol termodinâmico era o principal produto obtido. Diante dessa dificuldade realizamos algumas modificações estruturais visando preparar o éter de enol cinético. Reações de olefinações de Tebbe e Petassis foram utilizadas com o objetivo de preparar o éter de enol cinético 29, entretanto não logramos o sucesso desejado. A segunda metodologia sintética utilizada nesse trabalho se baseou na preparação de um derivado do ácido piroglutâmico, oxidado na posição 3. Essa oxidação foi realizada com peróxido de dibenzildicarbonato. A oxidação forneceu o produto desejado 47, em 50% de rendimento e elevada diastereosseletividade (>90%). A determinação da estereoquímica relativa trans desse intermediário oxidado foi realizada através de um experimento de nOe. A geração do centro quaternário presente na monatina foi realizada através de uma reação de alquilação envolvendo o enolato do produto oxidado e o eletrófilo N-Boc-3-bromometilindol (produto obtido do indol), com um rendimento químico de 75% para o produto 48. A análise de HPLC mostrou um único diastereoisômero formado. A elevada diastereosseletividade trans foi caracterizada através de um experimento de nOe. A abertura do anel lactâmico de 48 foi efetuada com LiOH em solução de THF.H2O. Nessa condição reacional, ocorreu também a desproteção do grupo OCbz presente no centro quaternário. O produto hidrolisado 49 foi obtido quantitativamente. O grupo OTBS da unidade glutâmica de 49 foi hidrolisado e oxidado com reagente de Jones à concentração de 0,003 M em acetonitila e temperatura de 15°C. Depois de purificado em CC, o produto oxidado 50 rendeu 65%. A N-Boc monatina (50) foi submetida a desproteção utilizando vários métodos seletivos. Nestas tentativas de desproteção, verificamos que os métodos brandos escolhidos para desproteção do grupo N-Boc da unidade indólica não foram eficazes e aqueles fortemente ácidos provocavam reações secundárias indesejáveis. Esse trabalho permitiu estabelecer uma metodologia de geração de centros quaternários em um derivado do ácido piroglutâmico com elevada diastereosseletividade. A N-Boc monatina, precursor da monatina natural, foi sintetizada em 12 etapas com um rendimento global de 16%.
Abstract: In this work we describe the asymmetric formal synthesis of (-)-monatin [(3-indolyl)-2-amino-4-carboxy-4-hydroxypentanoic acid), a powerful natural sweetener, isolated from roots of the african plant Schlerochiton ilicifolius. Monatin exhibit a sweet taste 1400 times more powerful than that of sucrose. (-)-Monatin bears two stereogenic centers, namely, 2S and 4S. The first asymmetric center (2S) came from the asymmetric starting material, S-pyroglutamic acid. The asymmetric quaternary center at C4 (S) has been prepared through a highly diastereoselective sequential oxidation and alkylation reactions of an enolate, induced by the asymmetric center at C2.Two synthetic strategies for the natural sweetener preparation have been studied in this work. In the first strategy, the quaternary asymmetric center would be prepared via [2+2] cycloaddition reaction between a kinetic enol ether and dichloroketene. The preparation of this enol ether would be secured from N-benzenesulphonamine-3-indoylpropanone, easily prepared from commercial 3-indoyl-acetic acid. Due to the lake of simmetry exhibited by methyl ketone it was necessary to establish a suitable experimental protocol in order to have a good control in the regioselectivity of the enolate formation. It is was necessary prepare selectively the kinetic enolate. Under kinetic conditions for enolate formation, it was possible to detect thermodynamic enolate as the only product. Several experimental modifications have been tested, unfortunately we were unable to obtain the kinetic enol ether as the major product. To circumvent theses problems, we have tried some alternatives methods to prepare kinetic enol ether. Thus, we decided to obtain the kinetic enol ether through an olefination reaction (Petasis and Tebbe reactions). Once a time we failed. Then we decided to test an alternative approach to achieve our goal. This alternative approach was based on the preparation of a pyroglutamate derivative bearing a hydroxyl group at C3. Then, the oxidation reaction was effected with dibenzyldicarbonate peroxide to provide 47 in a chemical yield of 50% and a high degree of diastereoselection (>90%). The trans relative stereochemistry of 47 was unambiguously determined through a nOe experiment. The formation of the quaternary center of monatin structure was secured via an alkylation reaction of an enolate, obtained from treatment of 47 with lithium hexamethyldisilylazide, with N-Boc-3-bromomethylindole to furnish 48 in 75% chemical yield. The high diastereoselectivity of this alkyklation reaction was determined by chiral HPLC (only one diastereoisomer detected). The relative stereochemistry of this diastereoisomer was determined by an nOe experiment. The lactam ring was opened by treatment of 48 with LiOH in a mixture of THF: water. Under this experimental condition it was possible to remove the Cbz protecting group to give 49, in a quantitative yield. The silyl group of 49 was removed and the free hydroxyl group was subsequentially oxizided with Jones reagent (0,003 M) in a acetonitrile at -15°C. Purification by silica gel column chromatography gave compound 50 in a chemical yield of 65%. In order to remove the Boc protective group of the indolic nitrogen, several methods have been tested. However, we are unable to adequately remove this protecting group. Finally, this work has permitted to establish a highly diastereoselective method for preparation of asymmetric quaternary center in a pyroglutamate derivative. N-Boc-Monatin, an advanced precursor for the total synthesis of Monatin, was synthetized in 12 steps with an overall yield of 16%.
Arquivo (Texto Completo): vtls000300908.pdf ( tamanho: 4,97MB )

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