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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autor: Corrêa Junior, Ivan Reis
Título: Síntese Total e Elucidação Estrutural da Delactomicina
Ano: 2003
Orientador: Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Streptomyces sp, Agentes anti-virais, Produtos naturais
Resumo: A delactomicina é um policetídeo natural, isolado a partir de culturas de Streptomyces sp, que apresenta atividade inibitória da transposição de uma proteína reguladora Rev do vírus HIV-1. A estrutura planar da delactomicina foi estabelecida por métodos espectroscópicos e nenhuma menção foi feita a respeito de suas configurações relativa e absoluta. Neste trabalho, descrevemos a primeira síntese total da delactomicina e, por conseguinte, a sua elucidação estrutural. A estratégia de síntese proposta para a delactomicina foi orientada por algumas idéias centrais que visavam preservar a integridade da cetona b,g-insaturada, controlar adequadamente a geometria das ligações duplas presentes na estrutura e a estereoquímica absoluta dos centros estereogênicos, sem comprometer e eficiência da rota sintética. As etapas-chave na preparação da estrutura proposta da delactomicina foram: o acoplamento de Negishi catalisado por paládio(0) para a construção do segmento C11-C-16; a reação aldólica mediada por estanho(II), com seletividade sin, para a união dos segmentos C7-C10 e C11-C16; e a olefinação de Wittig para instalação do sistema diênico conjugado (E,E) através da junção da cadeia principal com os segmentos C5-C6 e C1-C4. Os dados espectroscópicos da (-)-delactomicina sintética se mostraram idênticos àqueles reportados para o produto natural, permitindo assim confirmar a sua identidade e estabelecer inequivocamente a sua configuração relativa. A indisponibilidade dos dados de rotação óptica ou dicroísmo circular para a delactomicina natural nos impossibilitou a determinação de sua estereoquímica absoluta.
Abstract: The natural polyketide delactonmycin isolated from Streptomyces strains displays potent inhibitory activity of the nucleo-cytoplasmic translocation of the HIV-1 regulatory protein Rev. The planar structure of delactonmycin was established by spectroscopic methods, but its relative as well as its absolute configuration remained unknown. In this work, we describe the first total synthesis and structural elucidation of delactonmycin. The synthetic approach to delactonmycin featured some key points to save the integrity of the b,g-unsaturated ketone, appropriately control configuration of the double bonds and the absolute stereochemistry of stereogenic centers, without compromise the synthetic route efficiency. The pivotal steps on the preparation of delactonmycin framework were: a palladium(0)-catalysed Negishi coupling reaction for the construction of C11-C16 subunit; a diastereoselective tin-mediated syn-selective aldol reaction for assembling the subunits C7-C10 and C11-C16; and a Wittig olefination for the installation of the conjugated (E,E)-diene C5-C6 and C6-C7. The spectroscopic data of the synthetic (-)-delactonmycin nicely matched those reported for the natural product, allowing us to confirm their identity and unambiguously establish its configuration. Unfortunately, the lack of a sample of natural delactonmycin or of its chiroptical data precluded the determination of its absolute configuration.
Arquivo (Texto Completo): vtls000305302.pdf ( tamanho: 7,35MB )

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