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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Martínez, Leandro
Título: Estudo Computacional dos Mecanismos de Dissociação do Hormônio Tireoideano de seu Receptor Nuclear
Ano: 2003
Orientador: Prof. Dr. Munir Salomão Skaf
Coorientador: Prof. Dr. Igor Polikarpov
Departamento: Físico-Química
Palavras-chave: Hormônio tireoideano, Endocrinologia molecular, Dinâmica molecular, Dissociação
Resumo: Os hormônios são fundamentais para a estabilidade do corpo hidrofóbico dos domínios de ligação com o ligante dos receptores nucleares hormonais. Isto sugere que rearranjos estruturais significativos devem permitir a entrada ou a saída dos ligantes, mas a natureza destes rearranjos e a dinâmica da proteína envolvidos não são conhecidos. Estas modificações têm sido deduzidas da análise e comparação das estruturas tri-dimensionais estáticas. Neste trabalho são usadas duas técnicas computacionais para obter os mecanismos de dissociação do Hormônio Tireoideano do seu respectivo receptor. Estas técnicas são conhecidas como Dinâmica Molecular com Amostragem Ampliada e Dinâmica Molecular com Caminho Induzido. Combinadas, suas características permitem obter tanto aspectos gerais como interações específicas dos mecanismos de dissociação. Três mecanismos foram obtidos com DMAA: o Caminho I envolve a dissociação da hélice 12 da hélice 3 e se assemelha ao modelo “ratoeira“ geralmente proposto para os receptores do ácido retinóico; o Caminho II envolve a separação das hélices 8 e 11 e do W-loop e gera uma explicação plausível para a grande afinidade de alguns ligantes sintéticos conhecidos; por fim, no Caminho III, o ligante escapa através de uma cavidade formada pelo grampo-b, a hélice 3 e o loop entre as hélices 1 e 2. Este caminho tinha sido previamente proposto pela análise da mobilidade da proteína, obtida dos fatores de temperatura das estruturas cristalográficas. Estes mecanismos foram estudados detalhadamente com DMCI, mostrando que aminoácidos estão envolvidos e qual a importância de cada uma das interações. A correlação destes caminhos com dados experimentais e biológicos é discutida, oferecendo bases racionais para uma futura verificação experimental e design de ligantes sintéticos seletivos.
Abstract: Nuclear hormone receptor ligands form an integral part of the hydrofobic core of nuclear receptor ligand binding domain. This suggests that there must be significant structural rearrangements to permit ligand binding and release, but the nature of these alterations and of the protein dynamics involved is not known and has only been inferred from comparisions of static three dimensional structures. In this work, we use two computational methodologies to adress the mechanisms of dissociation of the Thyroid Hormone from thyroid hormone receptors. The techniques are known as Enhanced Sampling Molecular Dynamics and Steered Molecular Dynamics. Combined, their features permit obtaining both general aspects and specific interactions of the dissociation pathways. Three paths were found using ESMD: Path I involves de dissociation of the H12 from H3 and ressembles the “mouse trap“ model proposed for retinoic acid receptors; Path II involves the separation of H8, H11 and the W-loop and provides a possible explanation for the high affinity of known synthetic ligands; Finally, in Path III the ligand escapes through a cavity formed by the b-hairpin, H3 and the H1 to H2 loop. This path was previously proposed by the analysis of the mobility of the protein obtained from temperature factors in crystallographic structures. These mechanisms were studied in detail with SMD. These simulations have shown which aminoacid residues are involved and details on their interaction energies with the hormone. The correlation of the paths found with biological and experimental data is discussed, offering a rational basis for future experimental verification and design of selective synthetic ligands.
Arquivo (Texto Completo): vtls000311521.pdf (tamanho: 6,16MB)

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