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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autor: Macedo Junior, Fernando César de
Título: Aplicação de Ressonância Magnética Nuclear no Estudo de Biossíntese de Metabólitos Secundários e na Investigação da Bioquímica de Tumores do Sistema Nervoso Central In Vitro
Ano: 2004
Orientadora: Profa. Dra. Anita Jocelyne Marsaioli
Coorientadora: Thelma A. Pertinhez
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: RMN, Biossíntese, Produto naturais, Neoplasias do SNC
Resumo: Este trabalho consistiu em aplicações independentes da RMN dentro nas áreas da química de produtos naturais e da bioquímica. Inicialmente, a implantação e consolidação de estudos de rotas biossintéticas em nosso instituto foram alcançadas mediante experimentos de marcação com C da terreína e do terreinol, ambos produtos naturais isolados do fungo Aspergillus terreus. No caso do metabólito inédito terreinol, o padrão de incorporação de [1-C ]-D-glicose determinado através de RMN de C revelou uma origem mista, predominantemente policetídica com o envolvimento de seis unidades de acetil-/malonil adicionadas via coenzima A. A marcação da metila aromática do terreinol, adjacente a outra posição enriquecida, indica alquilação de um intermediário policetídico pela metionina. Ainda neste trabalho, extratos de tumores de cérebro foram investigados por RMN de H de alta resolução para determinar a composição química dos tecidos buscando identificar possíveis alterações metabólicas associadas a características bioquímicas de tecidos tumorais e determinar marcadores químicos capazes de classificar os tumores quanto ao tipo e grau de agressividade. A aplicação de análise discriminatória de mínimos quadrados parciais em nossos dados mostrou, uma correlação inédita entre a razão glicina/inositol e o grau de agressividade em tumores neurogliais. Além disso, foi possível relacionar metástases a concentrações de inositol muito baixas comparadas aos tumores primários do SNC. Estas alterações metabólicas foram interpretadas em termos da indiferenciação celular, dos mecanismos de resistência e perpetuação dos tumores em meios adversos e da sua capacidade anti-apoptótica.
Abstract: The C nuclear magnetic resonance spectroscopy, allied to isotopic labeling, played a deteminant role in the extraordinary current leveI of comprehension about the natural processes by which living organisms build up complex molecules. In another field, H NMR spectroscopy has been used to study biochemical changes in distinct pathologies in vitro through the metabolite distribution pattem in tissue extracts. It has been shown to be algo valuable in the identification of distinct metabolic profiles for specific histological subtypes of brain tumors. This work aimed at independent aplications of RMN to investigate these questions. lnitially, the introduction of biosynthetic studies in our institute was achieved from C labeling experiments on metabolites from Aspergillus terreus, terrein and terreinol. The pattern of [1-C]- D-glucose incorporation in the novel metabolite, terreinol, as observed by C NMR spectroscopy, indicates a predominantly polyketide origin involving six acetyl/malonyl units added by CoA. The labeling of the aromatic methyl, adjacent to another labeled position, indicates alkylation of the polyketide intennediate by methionine. Also in this work, brain tissue extrats from patients with various types of brain tumors were analyzed by high field H NMR spectroscopy. Computational Partial Least Square Discriminant Analysis revealed a correlation between glycine/inositol ratio and the degree of aggressiveness in neuroglial tumors. Additionally, metastasis showed very low inositol signal intensities. These results were related to the energetic metabolism changes and high cellular turnover of tumoral tissues ando alternatively, to their resistance against adverse environments (hypoxia, osmotic and metabolic stress), their ability to avoid apoptosis and to the dedifferentiation.
Arquivo (Texto Completo): vtls000332437.pdf ( tamanho: 8,02MB )

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