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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autor: Meira, Paulo Roberto Rodrigues
Título: Estudos Visando a Síntese Total da (-)-Calistatina A
Ano: 2004
Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Calistatina, Antitumoral, Policetídeo
Resumo: Em 1997, Kobayashi e colaboradores relataram o isolamento da (-)-calistatina A (1), a partir da esponja marinha Callyspongia truncata, coletada na ilha de Goto, Nagasaki, Japão. A estereoquímica relativa e absoluta da (-)-calistatina A foi estabelecida por uma combinação de métodos espectroscópicos e síntese química. A (-)-calistatina A (1), um policetídeo com uma lactona a,b-unsaturatada terminal e dois sistemas diênicos, apresenta alta atividade antitumoral, com alta citotoxidade in vitro com IC50 = 10 pg/mL contra células KB; 20 pg/mL contra células L1210. Como possui uma potente atividade antitumoral e a quantidade de (-)-calistatina A isolada de fontes naturais é extremamente restrita, iniciamos um projeto visando a síntese total. Uma rota sintética eficiente e flexível é essencial para fornecer material necessário para estudos biológicos adicionais, bem como permitir o acesso a análogos com potencial atividade farmacológica. Os resultados aqui descritos podem dar o acesso à (-)-calistatina A e derivados adicionais com potencial relevância para estudos biológicos. O fragmento C1-C11 (2) foi preparado a partir do ácido D-málico após uma sequência de reações que envolveram 14 etapas (rota linear mais longa). Esta rota mostrou-se viável na produção em escala acima de um grama e apresentou um rendimento global de 21%. As principais características incluem uma preparação eficiente da lactona a,b-insaturada a partir do ácido D-málico, utilizando as reações de Wittig e de Horner-Wadsworth-Emmons para estabelecer as ligações duplas entre C2-C3, C6-C7 e C8-C9. O fragmento C12-C22 (3) foi preparado a partir da N-propioniloxazolidinona após uma sequência de reações que envolveram 14 etapas (rota linear mais longa). Esta rota apresentou um rendimento global de 21% e também se mostrou viável para produção em escala acima de um grama. As características principais incluem uma eficiente reação do tipo aldol syn, uma epoxidação diastereosseletiva de um álcool alílico com m-CPBA seguida pela abertura do epóxido com Me2CuLi, um acoplamento de Wittig diastereosseletivo e uma reação de olefinação de Takai. Em consequência, a rota de obtenção dos fragmentos C1-C11 e C12-C22 aqui descrita é, em princípio, prontamente aplicável para a preparação da (-)-calistatina A e análogos adicionais.
Abstract: In 1997, Kobayashi and co-workers reported the isolation of (-)-callystatin A (1), a potent antitumor polyketide from the marine sponge Callyspongia truncata, collected from Goto Islands, Nagasaki Prefecture, Japan. The relative as well as the absolute stereochemistry of (-)-callystatin A was established by a combination of spectroscopic methods and chemical synthesis. (-)-Callystatin A (1), a polyketide with a terminal a,b-unsaturated lactone and two diene systems, shows remarkable high activity (IC50 = 10 pg/mL) against KB tumor cell lines and 20 pg/mL against L 1210 cells. As the natural supply is extremely restricted, and attracted by its potent cytotoxicity, we initiated a project directed towards its total synthesis. An efficient and flexible synthesis is essential to provide further material for more extensive biological studies, along with access to novel analogues. The approach described here to the C1-C11 and C12-C22 fragments might give access to (-)-callystatin A and additional derivatives with potential relevance to biological studies. Fragment C1-C11 (2) has been prepared from D-malic acid after a sequence involving 14 steps (longest linear sequence). This approach is easily amenable to a gram scale-up and proceeded in an acerall yield of 21%. Notable features include an efficient preparation of the masked a,b-unsaturated lactone fragment from D-malic acid, and Wittig and Horner-Wadsworth-Emmons reactions to establish the double bonds at C2-C3, C6-C7 and C8-C9. Fragment C12-C22 (3) has been prepared from N-propionyloxazolidinone after a sequence involving 14 steps (longest linear sequence). This approach proceeded in an overall yield of 21% and is amenable to a gram scale-up. Notable features include an efficient syn-aldol reaction, a diastereoselective epoxidation of an allylic alcohol with m-CPBA followed by epoxide opening with Me2CuLi, a diastereoselective Wittig coupling, and a Takai olefination reaction. As a result, the route to the C1-C11 and C12-C22 fragments described here are, in principle, readily applicable for the preparation of (-)-callystatin A and additional analogues.
Arquivo (Texto Completo): vtls000349475.pdf ( tamanho: 5,39MB )

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