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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autora: Böckelmann, Maria Alice
Título: Adição Diastereosseletiva de Enolatos de Titânio a Íons N-Acilimínio Cíclicos. Estudos Visando a Síntese de Alcalóides e a Síntese Assimétrica do Fármaco Cloridrato de (+)-Fenidato de Metila
Ano: 2004
Orientador: Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Pirrolidinas substituídas, Piperidinas substituídas, Estereosseletiva, b-aminoácidos
Resumo: Reações de adição do tipo Mannich de enolatos de titânio quirais e aquirais derivados da N-propionil oxazolindin-2-ona com íons N-acilimínios cíclicos de 5- e 6- membros forneceram pirrolidinas 2-substituidas com moderada a boa diastereosseletividade (5:1-14:1) e piperidinas 2-substituidas com baixa diastereosseletividade (~2:1). Por outro lado, melhor diastereosseletividade foi obtida com os íons N-acilimínios de 6 membros nas reações com o enolato quiral derivado da N-acetil oxazolidin-2-ona (para 6-membros 3,5:1; para 5-membros 1,1:1). Observamos que o caminho estereoquímico destas reações é modulado pela natureza do íon N-acilimínio (5 ou 6 membros), do carbamato (N-Boc, Cbz, COOMe) e do grupo acil do enolato (R=H, Me). Um único isômero foi obtido nas reações dos enolatos quirais de titânio derivados da N-fenilacetil e 4-clorobutanoil oxazolidin-2-ona com os íons N-acilimínios de 5 membros e a mesma reação com os íons de 6 membros forneceram piperidinas 2-substituidas com melhor diastereosseletividade (8-12:1 e 5:1, respectivamente). O modelo de estado de transição mostrou que a aproximação do tipo lk é a preferida pela minimização das interações entre o grupo N-acil no enolato de titânio com os grupos carbamato e metileno do íon N-acilimínio cíclico. A adição do enolato quiral de titânio derivado da (4R)-N-acil oxazolidin-2-ona levou ao isômero majoritário de configuração absoluta (1'S, 2S) e ao isômero minoritário de configuração absoluta (1'S, 2R). Finalmente, os adutos quirais foram usados na síntese dos esqueletos de alcalóides (iso-retronecenol, 8-epi-tashiromina e lupinina) e na síntese total do fármaco cloridrato de (2R, 2'R)-fenidato de metila.
Abstract: The Mannich-like addition of chiral and achiral titaniun enolates derived from N- propionyl oxazolidin-2-ones to 5- and 6- membered N-acyliminium ions afforded 2- substituted pyrrolidines in moderate to good diastereoisomeric ratio (5:1 to 14:1) while lower diastereoselection was generally observed in the formation of the corresponding 2- substituted piperidines (~2:1). On the other hand, better selectivity was achieved with 6- membered N-acyliminium ions in the addition of chiral titanium enolate derived from the corresponding N-acetyl oxazolidin-2-ones (for 6-membered ring 3.5:1; and for 5-membered ring 1.1:1). The stereochemical outcome was found to be modulated by the nature of the cyclic N-acyliminium ion (5 or 6-membered), of the carbamate (N-Boc, Cbz, COOMe) and N-acyl groups in the enolate (R=H, Me). Only one isomer of 2-substituted pyrrolidines was obtained in the adittion of chiral enolates derived from N-phenilacetyl and 4-chloro butanoyl-oxazolidin-2-ones and better selectivity was observed with 6-membered N- acyliminium ion (8-12:1 and 5: 1, respectively). The preferential lk approach seems to be dictated mainly by the minimization of non-bonding interactions between the N-acyl group in the chlorotitanium (IV) enolate and the carbamate and methylene groups in the cyclic N-acyliminium ion. In the addition of the chiral enolate derived from (4R)-N-acyl oxazolindin-2-ones the major isomer displayed (1'S, 2S) absolute configuration and the minor (1'S, 2R). Finally, the chiral adducts were used in the studies of the syntheses of aIkaloids (isoretronecanol, 8-epitashiromine and lupinine) and in the asymmetric synthesis of (2R, 2'R)-methyl-fenidate hydrochloride.
Arquivo (Texto Completo): vtls000349497.pdf ( tamanho: 36,6MB )

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