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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autor: Rosso, Giovanni Bernardi
Título: Estudos Visando e Elucidação Estrutural do Alcalóide Parviestemoamida: Síntese (+/-)-10-Epi-Parviestemoamida
Ano: 2005
Orientador: Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Stemona, Parviestemoamida, Síntese estereosseletiva, Alcalóide
Resumo: (-)-Parviestemoamida, um alcalóide membro do gênero Estemona foi isolado por Xu e col. em 1991 como constituinte minoritário das raízes de Stemona parviflora. Extratos da família Stemonaceae têm sido usados na medicina popular Chinesa e Japonesa como inseticida e anti-helmíntico em animais domésticos e no tratamento de desordens respiratórias como bronquite e tuberculose em humanos. Durante revisão da literatura encontramos duas diferentes estruturas para o alcalóide Parviestemoamida representadas por 1 ou 2 (figura 1). Desta forma nos propusemos a estabelecer de forma inequívoca por síntese total, a estrutura do alcalóide parviestemoamida. A estratégia empregada consistiu inicialmente na reação de adição tipo Michael entre o 3-metil-2-sililoxidieno 20, preparado em 99% de rendimento a partir da 3-metil-2(5H)-furanona (21) disponível comercialmente, à acrilonitrila fornecendo o sistema d-butirolactônico 3,5-disubstituído (±)-18 em 91% de rendimento. Tratamento da lactona a,b-insaturada(±)-18 com o nitroéster 19 em DBU (0,1 equiv.)/CH3CN/ta forneceu (±)-49 em 60% de rendimento como uma mistura equimolar de diastereisômeros em C9a. O composto (±)-17 foi obtido como um único diastereoisômero pela reação de (±)-18 com o nitroéster 19 na presença de 2 equiv. de DBU sobre condições de refluxo através de uma reação tipo Michael-Nef "one-pot" ou através de condições oxidativas (KMnO4/SiO2) a partir de (±)-49. A determinação da estereoquímica em (±)-49 foi efetuada após sua conversão na cetona (±)-17. A obtenção do esqueleto do alcalóide parviestemoamida foi alcançada através da hidrogenação dos grupos ciano e ceto contidos em (±)-17 empregando PtO2/AcOH seguido de "work-up" alcalino fornecendo (±)-10-epi-1 e (±)-2 como uma mistura de epímeros na proporção de 5:1 em C9a (Esquema 1). A configuração relativa do produto majoritário (±)-10-epi-1 foi estabelecida por experimentos de nOe. Comparação com os dados de RMN de H de (±)-10-epi-1 com os dados fornecidos para o produto natural revelaram boa concordância, exceto para os dados de RMN de C referentes ao grupo metila em C10 (3,1 ppm deslocados para campo alto em (±)-10-epi-1) e para os carbonos carbonílicos. Em resumo, efetuamos a obtenção de (±)-10-epi-1 através de uma rota eficiente empregando 3 reações de Michael nas etapas-chave. Os três estereocentros contidos no sistema lactônico foram obtidos simultaneamente com total diastereosseletividade a partir de (±)-18. A estrutura representa como (±)-10-epi-1 foi obtida em 5 etapas e 8% de rendimento a partir de (±)-49, e em 4 etapas e 11% de rendimento global a partir de (±)-18.
Abstract: (-)-Parvistemoamide, a member of the Stemona alkaloids was reported by Xu and coworkers in 1991 as a minor alkaloid fram the roots of Stemona parviflora. Extracts of the Stemonaceae species have been used in Chinese and Japanese folk medicine as insecticides, antihelmintics for domestic animaIs and drugs for the treatment of human respiratory diseases such as bronquitis, pertussis, and tuberculosis. During our literature search, we found that the structure of (-)-parvistemoamide has been represented either as 1 or 2 (Figure 1) and we decided to unambiguously estabIish its structure by total synthesis. The strategy employed by us features the Michael addition af 3-methyl-2-silyloxydiene 20, prepared in 99% yield from commercially available 3-methyl-2(5H)-furanone (21), to acrylonitrile to afford 3,5-disubstituted d-butyrolactone (±)-18 in 91% yield. Treatment of a,b-unsaturated lactone (±)-18 with nitroester 19 in DBU (0.1 equiv)/CH3CN/rt afforded (±)-49 in 60% yield as an equimolar mixture of diastereoisomers at C9a. Compound (±)-17 was directly obtained as a single diastereomer by reaction of (±)-18 with nitroester 19 in the presence of 2 equiv. of DBU under reflux by a novel tandem Michael-Nef reaction or under oxidative conditions (KMnO4/SiO2) from (±)-49. The stereochemical assignment of (±)-49 was determined after its conversion to ketone (±)-17. The successfull completion of the synthesis of the parvistemoamide skeleton was achieved by one-pot hydrogenation of the cyano and ketone moieties in (±)-17 using PtO2/HOAc, followed by aIkaline work-up, to afford a diastereomeric mixture in C9a of (±)-10-epi-1 and (±)-2 (ratio 5:1) (Scheme 1). The relative configuration of the major product was established as (±)-10-epi-1 by nOe experiments. Comparison of the H-NMR data for (±)-10-epi-1 with those for the natural product (-)-parvistemoamide reveals good agreement except for the C-NMR data of the methyl group at C10 (which appeared 3.1 ppm upfield in (±)-10-epi-1) and for the carbonyl groups. ln summary, we have so far accomplished an efficient and diastereoselective construction of (±)-10-epi-1 parvistemoamide [(±)-10-epi-1] using three Michael reactions as key steps. The three stereocenters contained in the lactone ring could be simultaneously obtained total diastereoselectivity from (±)-18. Synthetic (±)-10-epi-1 was obtained in 5 steps and 8% overall yield via (±)-49 and in 4 steps and 11 % overall yield directly from (±)-18.
Arquivo (Texto Completo): vtls000355023.pdf ( tamanho: 14,8MB )

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