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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Pastre, Julio Cezar
Título: Arilação de Heck da N-Metoxicarbonil-3-Carboximetil-1,2,5,6-Tetraidropiridina com Sais de Arildiazônio. Aplicação na Síntese da (±)-Paroxetina
Ano: 2005
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Paroxetina, Arilação de Heck, Sais de arildiazônio
Resumo: A paroxetina (Paxil® e Seroxat® é o mais potente e seletivo inibidor da reabsorção de serotonina e tem sido mundialmente utilizada no tratamento da depressão, desordens compulsivas obsessivas, síndrome do pânico, fobia social, dentre outras. Apesar do desenvolvimento de inúmeras estratégias sintéticas para a preparação desta droga, a indústria farmacêutica tem grande interesse na descoberta de metodologias alternativas. Na nossa estratégia sintética para a obtenção da paroxetina, a etapa chave envolveu uma reação de arilação de Heck com uma olefina eletronicamente deficiente e sais de arildiazônio. O intermediário chave, a N-metoxicarbonil-3-carboximetil-1,2,5,6-tetraidropiridina, foi preparado a partir do ácido nicotínico ou a partir do alcalóide arecolina, ambos disponíveis comercialmente. De posse deste intermediário, efetuamos um estudo sistemático da reação de arilação de Heck empregando diferentes sais de arildiazônio e acetato de paládio como catalisador em CH3CN/H2O. Neste estudo variou-se a quantidade do catalisador, a temperatura do sistema e a proporção do solvente. Os melhores resultados foram alcançados como o emprego de 10 moI % de catalisador Pd(OAc)2, CH3CN/H2O 1:1 e temperatura de 60°C. Os adutos de Heck foram obtidos em rendimentos que variaram de 38 a 92 %, como únicos regioisômeros. Reações adicionais, seguida pela remoção do grupo de proteção do nitrogênio, conduziram à síntese da (±)-paroxetina em sete etapas a partir do aduto de Heck, em um rendimento global de 21 %. A nova metodologia desenvolvida pode ser ainda aplicada na síntese de outras piperidinas ariladas.
Abstract: Paroxetine (Paxil® and Seroxat®) is the most potent and selective serotonin reuptake inhibitor and have been used worldwide in the treatment of depression, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, social phobia, among others. Although there are many synthetic strategies for the synthesis of this drug, the pharmaceutical industry has great interest in the development of alternative methodologies. In our synthetic strategy to the synthesis of paroxetine, the key step involved a Heck arylation reaction with an electron deficient olefin and aryldiazonium salts. The key intermediate, N-methoxycarbonyl-3-carboxymethyl 1,2,5,6-tetrahydropyridine, was prepared from nicotinic acid or from the alkaloid arecoline, both commercially available. After the synthesis of this intermediate, we carried out a systematic study of the Heck arylation reaction using different aryldiazonium salts and palladium (II) acetate as catalyst, in CH3CN/H2O. During this study the catalyst load, the temperature and the solvent proportions were evaluated. The best results were obtained using 10 moI % of the catalyst, CH3CN/H2O 1:1 at 60°C. The Heck adducts were obtained in 38 % to 92 % yields, as the only observable regioisomers. Additional reactions like functional group transformations, followed by removal of the nitrogen protecting group, afforded the synthesis of (±)-paroxetine, in seven steps from the Heck adduct, in 21 % global yield. The new developed methodology can also be applied in the synthesis of others 4-arylpiperidines.
Arquivo (Texto Completo): vtls000378192.pdf ( tamanho: 2,72MB )

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