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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autora: Cazetta, Tarcila
Título: Resolução Cinética Dinâmica da (±)-2-hidroxi-1-indanona Mediada por Trichosporon cutaneum
Ano: 2006
Orientador: Prof. Dr. José Augusto Rosário Rodrigues
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Resolução cinética dinâmica, Racemização, Biocatálise
Resumo: Diante a notável capacidade da levedura Trichosporon cutaneum de resolver uma mistura racêmica da 2-hidroxi-1-indanona através da redução para o (1S,2R)-1,2-indanodiol por um processo de resolução cinética dinâmica (RCD), resolveu-se estudar a reação de redução com os enantiômeros puros do substrato a fim de esclarecer o mecanismo da RCD bem como de estabelecer a cinética de conversão de cada um dos estereoisômeros. Os substratos (R)- e (S)-2-hidroxi-1-indanona foram preparados a partir da D- e L-fenilalanina com rendimento global de 35% (98% ee) e 32% (97% ee). Experimentos realizados na ausência de células da levedura, bem como na presença de células mortas do microrganismo mostraram que a etapa de racemização observada na RCD não é um processo espontâneo e nem mesmo quimicamente induzido por algum componente do meio reacional e, portanto, é um processo enzimático. Utilizando células íntegras da levedura observou-se que, enquanto o susbtrato (R)- é diretamente convertido no (1S,2R)-indanodiol em 24 horas, com rendimento de 90% e 99% ee, o substrato (S)-, por sua vez é primeiramente isomerizado para (R)- e em seguida reduzido para o indanodiol, de modo que a reação se completa em 46 horas. Observou-se também que (S)- é oxidado para a 1,2-indanodiona, e devido a essa constatação não é possível afirmar se a isomerização do material de partida ocorre via ação de uma isomerase, ou se ocorre a oxidação estereoespecífica de (S)-2-hidroxi-1-indanona para a 1,2-indanodiona e posterior redução dessa dicetona para (R)-2-hidroxi-1-indanona, através da ação de uma outra óxido-redutase com seletividade oposta. Foram efetuados diversos testes variando-se parâmetros reacionais como temperatura e pH na tentativa de resolver a questão da esteroinversão do material de partida, no entanto esse objetivo não foi alcançado. Esses testes foram importantes na determinação das condições ótimas para realização da reação. Descobriu-se ainda que o produto de oxidação, a 1,2-indanodiona atua como um inibidor da óxido redutase atuante na redução da 2-hidroxi-1-indanona no (1S,2R)-1,2-indanodiol.
Abstract: Recently we have observed the deracemization of (±)-2-hydroxindan-1-one to obtain (1S,2R)-indan-1,2-diol by dynamic kinetic resolution (DKR) mediated by the yeast Trichosporon cutaneum. In order to understand the reaction mechanism we decided to study the bioreduction reaction using as substrates pure enantiomers of the substrate. The enantiomers (R)- and (S)-2-hydroxindan-1-one were prepared from D-(R)- and L-(S)-phenylalanine in 35% yield (98% ee) and 32% yield (97% ee), respectively. Experiments realized without cells or with dead cells showed no racemization of the pure enantiomers. Therefore, the racemization occurred during DKR is with certainly an enzymatic process. Using resting yeast cells it was observed that while the (R)-substrate was directly converted to (1S,2R)-indan-1,2-diol, in 22 hours, the (S)-2-hydroxindan-1-one was first transformed in its antipode. After that the (R)-substrate was converted to diol. The global reaction takes 46 hours. In addition, the oxidation of (S)-substrate to indan-1,2-dione was also observed. According to this data we proposed the action of an isomerase in the racemization step on DKR. Additional experiments in different pH and temperature were realized in order to find the optimal reaction conditions. Furthermore, we discovered that indan-1,2-dione acts as an inhibitor of the oxido-reductase able to transform (±)-2-hydroxindan-1-one to (1S,2R)-indan-1,2-diol, which is a well established to route (1S,2R)-1-amino-2-indanol, a key raw material in the synthesis of the leading HIV-1 protease inhibitor oligopeptide mimic Indinavir.
Arquivo (Texto Completo): vtls000386798.pdf ( tamanho: 2,53MB )

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