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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autor: Valle, Marcelo Siqueira
Título: Estudos de Reações de Cicloadição [2+2] Envolvendo Enecarbamatos Endocíclicos de Cinco Membros e Cetenos
Ano: 2004
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Enecarbamatos endocíclicos, Cicloadição [2+2], Alcalóides
Resumo: O presente trabalho explorou as reações de cicloadição [2+2], envolvendo enecarbamatos e cetenos, na preparação de análogos estruturais de produtos naturais de relevantes atividades biológicas. A primeira parte do projeto de doutorado consistiu na obtenção de duas moléculas-alvo quirais, a indolizidina 76 e a pirrolizidina 75, ambas triidroxiladas, relacionadas estruturalmente com os alcalóides da família das Alexinas. O enecarbamato endocíclico quiral 68, preparado em 5 etapas a partir da L-prolina ou em 4 etapas a partir do L-ácido piroglutâmico, foi submetido a reações de ciclodição [2+2] com haloalquilcetenos para fornecer as ciclobutanonas 69 e 70. O produto de cicloadição 69, que envolveu o ceteno gerado in situ a partir do cloreto de 4-clorobutirila, foi obtido como uma mistura diastereoisomérica equimolar endo e exo, em 51% de rendimento, no entanto, quando na cicloadição foi empregado o cloreto de 5-clorovalerila, obteve-se apenas o cicloaduto endo-70 em 81% de rendimento. As ciclobutanonas endo 69 e 70 foram convertidas nas respectivas lactonas regioisoméricas 71 e 72, em altos rendimentos. Os intermediários tricíclicos 73 e 74 foram construídos a partir de 71 e 72, respectivamente, após a remoção do grupos Boc e terc-Bu, seguido de ciclização intramolecular. A redução com LiAlH4 em THF sob refluxo do triciclo 74 levou-nos a obtenção dos triol-alvo 76 (8 etapas, 15% de rendimento global). O produto de redução do triciclo 73 com LiAlH4 em 1,4-dioxano não foi isolado. Na segunda parte do plano de trabalho, visamos à obtenção do esqueleto indolizidínico dos alcalóides Esteletamidas, que são extraídos de esponjas marinhas do gênero Stelletta. Em nossa estratégia sintética inicial, a etapa-chave passa pela aminólise da lactona tricíclica 116, intermediário comum em várias das estratégias investigadas, a qual levou à respectiva hidroxiamida 117 obtida em 50% de rendimento através da técnica de microondas. Este experimento não se mostrou reprodutível. Em outra abordagem sintética, a desoxigenação dos tiocarbamatos 129 e 130 pelo método de redução radicalar de Barton não nos levaram a resultados promissores. As tentativas de remoção da hidroxila secundária do intermediário avançado 143 se mostraram insatisfatórios, impedindo o prosseguimento desta projeto.
Abstract: The present work explored the [2+2]cycloaddition of endocyclic enecarbamates to ketenes for the synthesis of analogues of natural products of biological relevance. The first part of this doctoral thesis encompasses the synthesis of two chiral compounds, the indolizidine 75 and the pyrrolizidine 74, both trihydroxylated analogues which are structurally related to the alexines. The quiral endocyclic enecarbamate 68, prepared in 5 steps from L-proline or in 4 steps from L-piroglutamic acid, was submitted to [2+2]cycloaddition reactions with haloalquilketenes to furnish the cyclobutanones 69 and 70. For the synthesis of the cycloadduct 69 was utilized the ketene generated in situ from 4-chlorobutyril chloride, where was obtained a diasteroisomeric equimolar mixture endo and exo, in 51% yield, while for the synthesis of the 70, using 5-chlorovaleryl chloride, was obtained only one diastereoisomeric product endo in 81% yield. The cyclobutanones endo 69 and 70 were converted in the respectives regioisomerics lactones 71 and 72 in high yield. After removing of the groups Boc and tert-Bu, and the subsequent intramolecular cyclization, the tricyclics intermediates 73 and 74 were synthetized from 71 and 72, respectively. Reduction of the tricyclo 74 with LiAlH4 in THF in reflux gave us the target compound 76 in 8 steps in the overall yield of 15%. 73 was reducted with LiAlH4 in 1,4-dioxane, but the product was not isolated. The second part of the doctoral thesis aimed at the synthesis of the marine indolizidine compound steletamide A in racemic form. This class of alkaloids is extracted from the marine sponge stelletta. Several of these compounds exhibit antifungal and citotoxity activity against K562 epithelial cells. For the first strategy the key step relied on the aminolysis of lactone 116, a common intermediate in a number of synthetic strategies investigated, which permitted to obtain the hyroxyamide 117 in 50% yield employing microwave irradiation. However, this last transformation was not a reliable one and could not the reproduced in the laboratory. On an alternative approach, deoxygenation of tiocarbamates 129 and 130 were investigated, but did not lead to the desired deoxygenated products. The attemps of deoxygenation of the 143 failed to provide the desired product, which led the interruption of the project.
Arquivo (Texto Completo): vtls000389215.pdf ( tamanho: 2,99MB )

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