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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
TESE DE DOUTORADO
 
Autora: Sousa, Andréa Leal de
Título: Estudos Visando a Construção de Sistemas 6-Aza-[4.5.0]-Espirobiciclodecano. Aplicação na Síntese de Haliclorina e Análogos
Ano: 2006
Orientador: Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Haliclorina, Ácido pináico, Rearranjo de Beckmann, Alcalóides marinhos
Resumo: Os alcalóides marinhos haliclorina (1), ácido pináico (2) e ácido tauropináico (3), isolados, por D. Uemura e colaboradores em 1996, apresentam em comum um sistema 6-aza-[4.5.0]-espirobiciclodecano. A atividade biológica da haliclorina (1) está relacionada com a inibição de moléculas associadas à adesão de células vasculares (VCAM-1) com IC50 de 7mg/mL. O ácido pináico (2) e ácido tauropináico (3) são inibidores da fosfolipase A2 (FLA2). Devido à similaridade estrutural existente entre haliclorina (1), ácido pináico (2) e ácido tauropináico (3), a proposta sintética para estes produtos naturais apresenta um intermediário chave em comum, o núcleo 6-aza-[4.5.0]- espirobiciclodecano. A estratégia sintética foi baseada em uma reação de Michael estereosseletiva entre enolato de lítio da N-propionilpirolidina e 1-ciclopenten-1-carboxilato de metila, seguida da alquilação in situ com 4-iodo-butirato de etila formando 4 em 68% rendimento. A próxima etapa consistiu na condensação de Dieckmann seguida de hidrólise/descarboxilação conduzindo a cetona 5 (61% rendimento) que sofreu redução com LiEt3BH, seguida de lactonização espontânea para gerar 6 (67% rendimento). Após algumas manipulações de grupo funcionais foi obtida a oxima 7 (76% rendimento de 6) precursora do rearranjo de Beckmann que forneceu a lactama espirobicíclica 8 em 60% rendimento.
Abstract: In 1996, D. Uemura and co-workers isolated the marine alkaloids halichlorine (1), pinnaic acid (2) and tauropinaic acid (3). They are structurally co-related by a 6- azaspiro[4.5.0]decane core. The biological activity of the haliclorina (1) is related to the inhibition of molecules associated to the adhesion of vascular cells (VCAM-1) with IC50 7mg/mL. The pinnaic acid (2) and tauropinnaic acid (3) are inhibitors of the fosfolipase A2 (FLA2). Due to the structural similarity among halichlorine (1), acid pinnaic (2) and acid tauropinnaic (3), this work presents a new synthetic approach to a common key intermediate, the 6-azaspiro[4.5.0]decane nucleus. Our approach was based on the tandem Michael addition/alkylation of the lithium enolate of N-propionyl pyrrolidine to 1-carbomethoxy cyclopentene, followed by in situ alkylation with ethyl 4-iodobutanoate to provide 4 in 68% yield. Dieckmann cyclization, followed by decarboxylation, afforded spirobicyclic ketone 5 (61% yield) which underwent reduction with LiEt3BH reduction, followed by spontaneous lactonization to give 6 (67% yield). Straightforward functional group manipulations provided oxime 7 (76% yield from 6) which underwent Beckmann rearrangement to afford the spirobicyclic lactam 8 in 60% yield, a potential intermediate to the synthesis of those alkaloids.
Arquivo (Texto Completo): vtls000411809.pdf (tamanho: 4,49 MB)

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