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BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA
UNICAMP

 
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
 
Autor: Yamakawa, Nathália Christina Gonçalves
Título: Epilepsia e Morita-Baylis-Hillman: Uma Abordagem Sintética para Ceramidas Antiepilépticas
Ano: 2011
Orientador: Prof. Dr. Fernando Antonio Santos Coelho
Departamento: Química Orgânica
Palavras-chave: Morita-Baylis-Hillman, Epilepsia, Ceramidas
Resumo: A epilepsia é uma das principais doenças do sistema nervoso central, caracterizada por uma alteração na atividade elétrica do cérebro, que leva a perdas de memória e convulsões. Essa doença afeta cerca de 50 milhões de pessoas no mundo, que são discriminadas e isoladas da sociedade. Existem vários medicamentos que podem ser utilizados, no entanto, muitas vezes é necessário a administração de associações desses que apresentam severos efeitos colaterais. Esse quadro justifica a necessidade da busca por substâncias mais eficientes para o tratamento dessa doença. Em 2008, Ahmed e cols. isolaram da esponja marinha Negombata corticata duas ceramidas que apresentaram importante atividade anti-convulsiva. Assim, este trabalho teve por objetivo estabelecer uma estratégia sintética para a preparação do fragmento polar de tais ceramidas. A rota foi baseada em um aduto de Morita-Baylis-Hillman (MBH), obtido com elevada diastereosseletividade a partir de uma reação entre o aldeído de Garner e o acrilato de etila. Uma reação de ozonólise na dupla ligação do aduto de MBH fornece um a-cetoéster, cuja carbonila cetônica e reduzida conduzindo a um único produto. A proteção das hidroxilas, permitiu a confirmação da estereoquímica relativa através de análise por difração de raios-X, que também evidenciou a ocorrência de racemização na reação de MBH. O diol também foi utilizado na preparação de um aza-açúcar, potencial inibidor de glicosidase, sendo esta síntese em apenas 4 etapas com 32% de rendimento global. A fração apolar da ceramida foi sintetizada a partir de uma reação de Grignard, e a junção dos fragmentos pode ser realizada utilizando-se uma reação de Wittig. Desta maneira, foi descrita uma nova estratégia sintética que pode ser aplicada na preparação de diversos análogos das ceramidas, desenvolvendo um antiepiléptico mais potente.
Abstract: Epilepsy is a chronic brain disorder that affects around 50 million people all over the world. It is characterized by recurrent seizures - which are physical reactions to sudden excessive electrical discharges in a group of brain cells. The discrimination and social stigma that surround epilepsy worldwide are often more difficult to overcome than the seizures themselves. Because of this fact and the economical impacts of the disease, the research for new biologically active compounds is still necessary. In 2008, Ahmed et al. isolated from the Red Sea sponge Negombata corticata two ceramides, which exhibit in vivo anticonvulsant activity. This work is focused on establishing of a synthetic sequence to prepare the polar fragment present in both ceramides. The strategy was based on a Morita-Baylis-Hillman reaction between a Garnerís aldehyde and ethyl acrylate that provided a functionalized intermediate in good diastereoselectivity. The major diastereoisomer was employed as substrate in an ozonolysis reaction, followed by a stereoselective reduction that afforded 1,2-diol as a single isomer. The acetonide derived from this 1,2-diol allowed us to determine through X-Ray diffraction analysis the relative stereochemistry of this compound as being 1,2- anti. To finish the synthesis of the polar fragment, the ester group present in the acetonide was reduced to the corresponding aldehyde. The diol also was applied in a high diastereoselective preparation of an azasugar in 4 steps and 32% yield overall. In this work we also describe the synthesis of a carbon chain of the ceramide, our route includes an approach to the apolar fragment obtained by a Grignard reaction; then a Wittig reaction can couple both fragments toward the finalization of the sphingosineís synthesis. Our synthetic route can also be used in the preparation of several analogues of the antiepiletic ceramides.
Arquivo (Texto Completo): 000896112.pdf ( tamanho: 15,7MB )

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